1,1'-[1,4-phenylene-bis(methylene)]-bis(1,4,8,11-tetra-azacyclotetradecane) octahydrochloride | 155148-31-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1,1'-[1,4-phenylene-bis(methylene)]-bis(1,4,8,11-tetra-azacyclotetradecane) octahydrochloride
• 英文别名: 1,1'-[1,4-phenylenebis(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane octahydrochloride；1,1'-[1,4-phenylenebis(methylene)]bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane octahydrochloride；1,4-bis((1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)methyl)benzene octahydrochloride；plerixafor octahydrochloride；plerixafor；AMD3100；1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;hydrochloride
• CAS: 155148-31-5
• 化学式: C₂₈H₅₄N₈*8ClH
• 分子量: 794.478
• InChiKey: VZVSLNRDUPMOSZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  188 - 193°C (dec.)
• 溶解度：
  H2O:≥10 mg/mL,澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.84
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  78.7
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  | -20°C |

制备方法与用途

用途

盐酸普乐沙福是一种免疫刺激剂，用于动员癌症患者中的造血干细胞。它是一种造血干细胞（HSC）动员剂，能够抑制CXCR4趋化因子受体并阻断其配体基质细胞衍生因子-1α（SDF-1-α）的结合。

生物活性

Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl) 是 Plerixafor 的盐酸盐，作为 CXCR4 趋化因子受体拮抗剂，在作用于 CXCR4 和 CXCL12 调节的趋化性方面，IC50 分别为 44 nM 和 5.7 nM。

体外研究

Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl) 抑制 CXCL12 调节的趋化性，其对 CXCR4 的亲和力略高。它还抑制 SDF-1/CXCL12 配体结合，IC50 为 651 nM，并且在抑制 SDF-1 调节的 GTP 结合、SDF-1 调节的钙流以及 SDF-1 调节的趋化性方面表现出 IC50 分别为 27 nM、572 nM 和 51 nM。Plerixafor 对表达 CXCR3、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5 或 CCR7 的细胞，在被其同源配体刺激时，不抑制钙流，并且也不抑制 LTB4 的受体结合。在 CCRF-CEM 细胞（表达多种 GPCR 包括 CXCR4、CCR4 和 CCR7）上使用 Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl) 也不会引起钙流的改变。

体内研究

Plerixafor 单独局部处理可提高细胞因子产量，调动骨髓内皮前体细胞（EPCs），并增强成纤维细胞和单核细胞/巨噬细胞的活性，从而促进血管生成，并有助于糖尿病小鼠伤口愈合。

生物活性

Plerixafor (AMD3100, JM 3100) 8HCl 是 Plerixafor 的盐酸盐，作为 CXCR4 趋化因子受体拮抗剂，在作用于 CXCR4 和 CXCL12 介导调节的趋化性方面，IC50 分别为 44 nM 和 5.7 nM。Plerixafor 可用于治疗 HIV。

靶点

Target	Value
CXCL12 (Cell-free assay)	5.7 nM
CXCR4 (Cell-free assay)	44 nM

体外研究

Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl) 抑制 CXCL12 调节的趋化性，其对 CXCR4 的亲和力略高。它还抑制 SDF-1/CXCL12 配体结合，IC50 为 651 nM，并且在抑制 SDF-1 调节的 GTP 结合、SDF-1 调节的钙流以及 SDF-1 调节的趋化性方面表现出 IC50 分别为 27 nM、572 nM 和 51 nM。Plerixafor 对表达 CXCR3、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5 或 CCR7 的细胞，在被其同源配体刺激时，不抑制钙流，并且也不抑制 LTB4 的受体结合。在 CCRF-CEM 细胞（表达多种 GPCR 包括 CXCR4、CCR4 和 CCR7）上使用 Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl) 也不会引起钙流的改变。

体内研究

Plerixafor 单独局部处理可提高细胞因子产量，调动骨髓内皮前体细胞（EPCs），并增强成纤维细胞和单核细胞/巨噬细胞的活性，从而促进血管生成，并有助于糖尿病小鼠伤口愈合。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  水 、 1,1'-[1,4-phenylene-bis(methylene)]-bis(1,4,8,11-tetra-azacyclotetradecane) octahydrochloride 、 copper(II) perchlorate 在 NaOH 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 生成 [(N,N'-p-xylylenebis(cyclam))dicopper(II)] perchlorate hydrate
  参考文献：
  名称：

  三种双核N,N'-对-亚二甲苯基双(四氮杂大环)铜(II)配合物的XAS、ESR和电位研究-[N,N'-对-亚二甲苯基双(环烯)]铜(II)的X射线晶体结构

  摘要：

  合成了与 N,N'-p-xylylenebis(cyclam 或 cyclen) 和异双位 N,N'-p-xylylenebis(cyclam-cyclen) 的双铜配合物。N,N'-p-xylylenebis (cyclen) dicopper 络合物的 X 射线研究表明，铜 (II) 离子与顶端位置的 H2O 分子呈五配位。使用该配体，在 KSCN 存在下也获得了聚合物链。桥接 NCS− 阴离子的末端供体原子在顶端位置与方形锥体铜 (II) 离子配位。链中存在两种交替类型的 Cu2L4+ 部分，第一种具有两个 N4S 发色团，第二种具有两个 N5 发色团。EXAFS 和 XANES 结果与 Cyclen 单元中的五配位铜离子和 cyclam 单元中的六配位铜离子一致。热力学常数由电位测定法确定。双核 Cu2L4+ 物种（配体/金属比 1）的存在通过 ESR 研究在可变 pH 值下得到证实。(©

  DOI：

  10.1002/ejic.200200517
• 作为产物：
  描述：

  普乐沙福 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 1,1'-[1,4-phenylene-bis(methylene)]-bis(1,4,8,11-tetra-azacyclotetradecane) octahydrochloride
  参考文献：
  名称：

  双四氮杂环癸烷 JM3100 在 PTC 条件下的有效合成

  摘要：

  我们现在描述了从 1, 4, 8, 11-四氮杂环十四烷 1 与二溴对二甲苯轻松合成 1,4-双（（1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基）甲基）苯八盐酸盐 3 2 相转移催化下。该方法在没有保护和脱保护的情况下提供了良好的收率。四氮杂环烷烃的化学在过去几年中经历了相当大的发展。在它们的其他特性中，这些大环多胺能够与过渡金属、镧系元素、锕系元素和其他重金属形成稳定的络合物。对金属离子的亲和力和选择性可以通过改变大环核的大小以及氮原子上配位悬臂的性质和数量来调节。此外，这些分子表现出许多生物医学应用。这些被描述为一类新的抗病毒药物，对 HIV-1 和 HIV-2 复制具有强效抑制作用，并且具有高选择性。已经设计了许多用于合成四唑环癸烷及其官能化衍生物的方法，包括高稀释技术、使用金属阳离子作为模板、保护/去保护序列以及在氮或碳原子上的官能化。该化学中最近的一个关键步骤是使用双胺中间体。8–15

  DOI：

  10.1080/00304948.2018.1537749

文献信息

• Direct Synthesis of 1,1‘-[1,4-Phenylenebis(methylene)]-bis- 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Octahydrochloride (AMD 3100) without the Use of Protecting Groups
  作者：Michal Achmatowicz、Louis S. Hegedus

  DOI：10.1021/jo030146r

  日期：2003.8.1

  A four-step synthesis of the title compound starting from methyl acrylate, ethylenediamine, and dimethyl malonate is reported. The synthesis can be run on a multigram scale and is operationally simple. The use of protecting groups is avoided by utilizing the trioxocyclam as the key coupling intermediate.

  据报道，由丙烯酸甲酯，乙二胺和丙二酸二甲酯开始的标题化合物的四步合成。该综合可以在多克规模上运行，并且操作简单。通过使用三氧杂环丁烷作为关键的偶联中间体，可以避免使用保护基。
• Efficient One-Pot Synthesis of Jm3100
  作者：Dom Guillaume、Garland R. Marshall

  DOI：10.1080/00397919808004867

  日期：1998.8

  A facile synthesis of JM3100 was reported.This strategy could also be successfully applied in the cyclen series.
• New Bicyclam−AZT Conjugates:  Design, Synthesis, Anti-HIV Evaluation, and Their Interaction with CXCR-4 Coreceptor
  作者：Jean Dessolin、Pascale Galea、Patrick Vlieghe、Jean-Claude Chermann、Jean-Louis Kraus

  DOI：10.1021/jm980358u

  日期：1999.1.1

  We report the synthesis of mono- and bis-tetraazamacrocycle-AZT conjugates. All new compounds were screened for their ability to inhibit HIV-1 replication in MT4 cell line and were compared to AZT alone. It appears that N-protected covalent prodrugs are equipotent to AZT as inhibitor of HIV replication, while N-deprotected analogues exhibit both higher activity and selectivity against HIV-infected cells. The most active antiviral compounds 27, 28, 34, and 35 were then tested for their binding capability to CXCR-4 receptor. N-Boc analogues 27 and 34 were only weakly effective; in contrast, N-deprotected conjugates 28 and 35 were antagonists to 12G5 mAb binding until 0.05 and 5 mu g/mL, respectively. The stability of compound 28 in human plasma was evaluated, and half-life was found to be approximately 8 h in the described conditions. All these results seem to demonstrate the confidence of our prodrug approach, with analogue 28 emerging as the best candidate as lead compound in HIV-1 polytherapy perspective.