5-氟脱氧尿苷杂质 | 50-91-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 5-氟脱氧尿苷杂质
• 英文名称: 2'-deoxy-5-fluorouridine 5'-phosphate
• 英文别名: 5-fluoro-1-[(2S,4R,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 50-91-9；955-24-8；2968-28-7；77180-77-9；77180-78-0；77180-79-1；82950-01-4
• 化学式: C₉H₁₁FN₂O₅
• 分子量: 246.195
• InChiKey: ODKNJVUHOIMIIZ-VQVTYTSYSA-N

物化性质

• 熔点：
  148 °C(lit.)
• 比旋光度：
  35.9 º (c=1, water)
• 沸点：
  150 °C
• 密度：
  1.3751 (estimate)
• 溶解度：
  在水中溶解度为 100 mM，在 DMSO 中溶解度为 100 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S26,S36,S36/37/39
• 危险类别码：
  R22,R68,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• 危险类别：
  6.1
• RTECS号：
  YU7525000
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H301
• 危险性防范说明：
  P261,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338

制备方法与用途

生物活性

Floxuridine（脱氧氟尿苷、FUDR，NSC 27640）是一种前体药物，在体内迅速分解为5-氟尿嘧啶。该药物可用于治疗多种癌症，特别是肝脏转移的癌症。它能够抑制Poly(ADP-Ribose)聚合酶、诱导DNA损伤和凋亡，并对HSV和CMV具有抗病毒作用。

体外研究

Floxuridine相较于相应的5'-O-单氨基酸酯前药，在与PEPT1的亲和力上更高。在人T淋巴细胞白血病细胞中，它与Leucovorin联用可产生协同抑制效果。Floxuridine显著抑制了[(3)H]-inosine和[(3)H]腺苷的摄取（对照组的60-70%），而其氨基酸酯前体，包括缬氨酸、苯丙氨酸、Asp和赖氨酸酯，则仅能提供较低程度的抑制效果（对照组的10-30%）。在持续36天的实验中，Floxuridine显著抑制了细胞增值超过50%，使细胞数量增加了4倍。此外，它还延长了体外培养的人眼球筋膜囊成纤维细胞的增殖时间。由于其短半衰期、陡峭的剂量反应曲线、高总清除率和高效的肝脏提取作用，Floxuridine是理想的肝动脉灌注（HAI）药物。

化学性质

Floxuridine是一种白色结晶，无气味，易溶于水和甲醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。熔点为150-151℃。比旋度为+37°至+48.6°（在DMF中测量）。其紫外吸收最大波长分别为268 nm（pH 7.2）和270 nm（pH 14）。

用途

Floxuridine是一种抗肿瘤药物，适用于治疗肝癌、胃肠道癌、乳腺癌及头颈部癌。它可能引起骨髓抑制、胃肠道反应以及皮肤局部反应等副作用，并可能导致碱性磷酸酶、血清转氨酶、血清胆红质和乳酸脱氢酶水平升高。

生产方法

Floxuridine的制备过程如下：首先，甲基-2-去氧-D-呋喃核糖苷进行对甲苯甲酰化处理；然后，在乙酸-盐酸条件下水解以使1位甲氧基被氯取代；之后，与1-乙酰氧汞-5-氟尿嘧啶缩合生成产物，再经水解去掉对甲苯甲酰基而得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氟脱氧尿苷杂质 在 吡啶 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 1-(3,5-di-O-acetyl-β-D-2-deoxyribofuranosyl)-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoropyrimidin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] BONE-TARGETING BISPHOSPHONATE DUPLEX DRUGS
  [FR] MÉDICAMENTS EN DUPLEX À BASE DE BISPHOSPHONATE À CIBLAGE OSSEUX

  摘要：

  本发明涉及新型双膦酸二聚体药物，制备该化合物的方法；含有该化合物的药物组合物；以及在人类和兽医学中使用该化合物，特别是用于治疗肿瘤、病毒感染或口腔疾病。

  公开号：

  WO2012016994A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-L-erythro-pentofuranoside 在 甲醇 、 N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 氨 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 24.67h， 生成 5-氟脱氧尿苷杂质
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL 3´-DEOXY-3´-METHYLIDENE- -L-NUCLEOSIDES
  [FR] NOUVEAUX 3´-DÉSOXY-3´-MÉTHYLIDÈNE- -L-NUCLÉOSIDES

  摘要：

  本发明包括新颖的3´-去氧-3´-甲基亚-β-L-核苷，包括这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防病毒感染，特别是HBV和/或HIV感染的方法。根据本发明，提供了由式（I）表示的化合物，其中B从A1和A2中选择。

  公开号：

  WO2011075052A1

文献信息

• 2'-deoxy-L-nucleosides
  申请人：Watanabe Kyoichi

  公开号：US20050090660A1

  公开（公告）日：2005-04-28

  This invention provides processes for the preparation of compounds having the structure: wherein X and Y are same or different, and H, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR′, or NR′R″ Z is H, F, Cl, Br, I, CN, or NH 2 . R is hydrogen, halogen, lower alkyl of C 1 -C 6 or aralkyl, NO 2 , NH 2 , NHR′, NR′R″, OH, OR, SH, SR, CN, CONH 2 , CSNH 2 , CO 2 H, CO 2 R′, CH 2 CO 2 H, CH 2 CO 2 R′, CH═CHR, CH 2 CH═CHR, or C═CR. R′ and R″ are same or different, and lower alkyl of C 1 -C 6 . R 13 is hydrogen, alkyl, acyl, phosphate (monophosphate, diphosphate, triphosphate, or stabilized phosphate) or silyl; and

  这项发明提供了制备具有以下结构的化合物的方法： 其中 X和Y相同或不同，且H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR′或NR′R″ Z为H、F、Cl、Br、I、CN或NH2 R为氢、卤素、C1-C6的低碳烷基或芳基烷基、NO2、NH2、NHR′、NR′R″、OH、OR、SH、SR、CN、CONH2、CSNH2、CO2H、CO2R′、CH2CO2H、CH2CO2R′、CH═CHR、CH2CH═CHR或C═CR。 R′和R″相同或不同，且为C1-C6的低碳烷基。 R13为氢、烷基、酰基、磷酸酯（单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定磷酸酯）或硅基。
• Synthesis of 2′-deoxy-5-fluoro-5′-O-1″,3″,2″-oxazaphosphacyclohexa-2″-yluridine 2″-oxide and related compounds
  作者：R.N. Hunston、M. Jehangir、A.S. Jones、R.T. Walker

  DOI：10.1016/0040-4020(80)80130-x

  日期：1980.1

  compounds were obtained more conveniently by treatment of 2',3'-O-isopropylideneuridine and thymidine respectively with 2-chloro-1,3,2-oxazaphosphacyclo-hexane 2-oxide in pyridine. Similar treatment of 2′-deoxy-5-fluorouridine gave 2′-deoxy-5-fluoro-5′-O-1″,3″,2″-oxazaphosphacyclohex-2″-yluridine 2″-oxide. The latter compound was tested for activity against S 180 Crocker sarcoma and L 1210 mouse leukaemia

  通过磷酰氯和N-甲基吗啉的作用获得了2'，3' -O-异亚丙基-5' - O -1 ''，3''，2'' -草氮杂磷环己基-2''-基-尿苷2''-氧化物，然后是3-氨基丙烷-1-醇，在2'，3'-O-异丙基-吡啶尿苷上。在3'-O-乙酰胸苷上进行类似的反应，然后除去乙酰基，得到5'-O-1“，3”，2“-草酰磷-2”-基胸苷2“-氧化物。通过分别用2-氯-1,3,2-氧杂磷杂环环己烷-2-氧化物在吡啶中处理2'，3'-O-异丙基亚氨基尿苷和胸苷，可以更方便地获得这两种化合物。类似地处理2'-脱氧-5-氟尿苷，得到2'-脱氧-5-氟-5' -O-1”，3”，2”-氧杂磷杂环环己基-2”-基尿苷2”-氧化物。测试了后一种化合物对S 180 Crocker肉瘤和L 1210小鼠白血病的活性。仅检测到针对S 180肉瘤的边缘活性。然而，该化合物诱导白细胞减少症的无活性表明它可能具有低毒性，因此有理由进一步测试该化合物。
• Preparation, antibacterial effects and enzymatic degradation of 5-fluorouracil nucleosides
  作者：Beatrice Schwarz、Dieter Cech、Antonín Holý、Jan Škoda

  DOI：10.1135/cccc19803217

  日期：——

  Reaction of perbenzoylated aldopentafuranosyl derivatives of uracil with fluorine in acetic acid afforded perbenzoylated 5-fluorouracil nucleosides. Their methanolysis gave the following free nucleosides of 5-fluorouracil: β-D-ribofuranoside (Id), 2-deoxy-β-D-ribofuranoside (IId), their enantiomers VIII and IX, α-D-ribofuranoside (XIII), 2-deoxy-α-D-ribofuranoside (XV), β-D-arabinofuranoside (IV) and its L-enantiomer X, β-D-xylofuranoside (V) and its α-D-anomer XI, α-L-lyxofuranoside (VI) and 2-deoxy-α-L-lyxofuranoside (VII) and the enantiomers of the latter two compounds, XII and XIV, respectively. Analogously were obtained 5-deoxy-β-D-ribofuranoside (III), β-D-ribopyranoside (XVI) and 1-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-5-fluorouracil (XVIIc). 1-Allyl-5-fluorouracil (XVIII) was prepared by reaction of allyl bromide with 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5-fluoropyrimidine. The cell-free extract from Escherichia coli cleaves all the 5-fluorouracil nucleosides in which the nucleoside carbon atom has the R-configuration and the 3'-hydroxyl of the sugar moiety is in trans-relation to the base. Compounds which have not these structural features are resistant. Besides nucleosides which on enzymatic cleavage afford 5-fluorouracil, also the non-cleavable 1-(2-deoxy-β-L-ribofuranosyl)-5-fluorouracil (IX), 1-(2-deoxy-α-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil (XV) and 1-(2-deoxy-α-D-lyxofuranosyl)-5-fluorouracil (XIV) exhibit an antibacterial effect towards E. coli (ID₅₀ 1.0-2.5 . 10^-5 M). This effect can be reversed by 2'-deoxyuridine but not by thymidine.

  在冰乙酸中，尿嘧啶的苄酰化醛基五糖衍生物与氟反应生成了苄酰化的5-氟尿嘧啶核苷。它们的甲醇解产生了以下的游离5-氟尿嘧啶核苷：β-D-核糖呋喃苷（Id）、2-脱氧-β-D-核糖呋喃苷（IId）、它们的对映异构体VIII和IX、α-D-核糖呋喃苷（XIII）、2-脱氧-α-D-核糖呋喃苷（XV）、β-D-阿拉伯呋喃苷（IV）及其L-对映体X、β-D-木糖呋喃苷（V）及其α-D-异构体XI、α-L-吕糖呋喃苷（VI）和2-脱氧-α-L-吕糖呋喃苷（VII）以及后两种化合物的对映体XII和XIV。类似地获得了5-脱氧-β-D-核糖呋喃苷（III）、β-D-核糖吡喃苷（XVI）和1-(S)-(2,3-二羟基丙基)-5-氟尿嘧啶（XVIIc）。1-丙烯基-5-氟尿嘧啶（XVIII）是通过丙烯基溴和2,4-双(三甲基硅氧基)-5-氟嘧啶反应制备的。大肠杆菌的细胞提取物可裂解所有5-氟尿嘧啶核苷，其中核苷碳原子具有R-构型，糖基的3'-羟基与碱基呈反式关系。不具备这些结构特征的化合物是抗性的。除了在酶解时产生5-氟尿嘧啶的核苷外，还有不可裂解的1-(2-脱氧-β-L-核糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶（IX）、1-(2-脱氧-α-D-核糖呋喃苷)-5-氟尿嘧啶（XV）和1-(2-脱氧-α-D-吕糖呋喃苷)-5-氟尿嘧啶（XIV）对大肠杆菌表现出抗菌作用（ID50为1.0-2.5 x 10^-5 M）。这种效应可以被2'-脱氧尿苷而不是胸苷逆转。
• Monophosphoric acid diesters of 7.beta.-hydroxycholesterol and of pyrimidine nucleosides as potential antitumor agents: synthesis and preliminary evaluation of antitumor activity
  作者：Yu Hua Ji、Christiane Moog、Gaby Schmitt、Pierre Bischoff、Bang Luu

  DOI：10.1021/jm00170a034

  日期：1990.8

  the corresponding water-soluble phosphoric acid ester and linked to a pyrimidine nucleoside such as 5-fluoro-2'-deoxyuridine or 2'-deoxyuridine. 2-Chlorophenyl phosphorodichloridate (3), without activation, was used directly to phosphorylate the protected oxygenated sterol. The intermediate phosphorylated the 5'-OH group of nucleoside selectively, leading to compounds 1a and 1b after deprotection. These

  已显示对体外培养的肿瘤细胞具有选择性的细胞毒性的7β-羟基胆固醇被转化为相应的水溶性磷酸酯，并与嘧啶核苷连接，例如5-氟-2'-脱氧尿苷或2' -脱氧尿苷。未经活化的2-氯苯基二氯化磷（3）直接用于磷酸化保护的氧化固醇。该中间体选择性地磷酸化核苷的5'-OH基团，在脱保护后产生化合物1a和1b。筛选了这些化合物在体外对EL-4鼠白血病细胞的抗增殖活性以及在体内对荷有Krebs II腹水癌的小鼠的抗肿瘤活性。
• NOVEL 3'-DEOXY-3'-METHYLIDENE-BETA-L-NUCLEOSIDES
  申请人：Zhou Xiao Xiong

  公开号：US20120309705A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  The present invention includes novel 3′-deoxy-3′-methylidene-β-L-nucleosides, pharmaceutical composition comprising such compounds, as well as the methods to treat or to prevent viral infections and in particular HBV and/or HIV infections. In accordance with the present invention, there are provided compounds represented by Formula (I), wherein B is selected from A1 and A2;

  本发明涉及新型的3'-去氧-3'-甲基亚基-β-L-核苷，包括含有这种化合物的制药组合物，以及治疗或预防病毒感染，特别是乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的方法。根据本发明，提供了由公式(I)表示的化合物，其中B从A1和A2中选择。