4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline | 286371-71-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline
• 英文别名: 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]aniline；4-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy)aniline；4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline
• CAS: 286371-71-9
• 化学式: C₁₆H₁₅N₃O₃
• 分子量: 297.313
• InChiKey: ZLVVYBNEDMWIRX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  79.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 5-[4-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-3-fluoroanilino]-3-(4-fluorophenyl)-1-phenacyl-1,6-naphthyridin-4-one
  参考文献：
  名称：

  新型基于喹唑啉的1,6-萘吡啶酮类化合物作为MET抑制剂的结构-活性关系研究具有有效的抗肿瘤功效。

  摘要：

  作为一种特权的支架，喹唑啉环被广泛用于EGFR抑制剂的开发中，而据报道很少有基于喹唑啉的MET抑制剂。在我们开发新的以MET为靶点的抗癌候选药物的不断努力中，设计，合成了一系列基于喹唑啉的1,6-萘吡啶酮衍生物，并对其生物学活性进行了评估。SAR的初步研究表明，喹唑啉支架对于II类MET抑制剂的A嵌段也是可以接受的。进一步的药代动力学研究导致鉴定出最有前途的化合物22a，具有良好的体外效价（MET，IC 50  = 9.0 nM），人微粒体代谢稳定性（t 1/2  = 621.2分钟）和口服生物利用度（F  = 42％）。此外， 22a在MET阳性人胶质母细胞瘤U-87 MG异种移植模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效（75 mg / kg中的IR为81％）。这些积极的结果表明22a是潜在的针对MET的新型抗肿瘤药物铅，值得进一步开发。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112785
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 在 铁粉 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline
  参考文献：
  名称：

  新型基于喹唑啉的1,6-萘吡啶酮类化合物作为MET抑制剂的结构-活性关系研究具有有效的抗肿瘤功效。

  摘要：

  作为一种特权的支架，喹唑啉环被广泛用于EGFR抑制剂的开发中，而据报道很少有基于喹唑啉的MET抑制剂。在我们开发新的以MET为靶点的抗癌候选药物的不断努力中，设计，合成了一系列基于喹唑啉的1,6-萘吡啶酮衍生物，并对其生物学活性进行了评估。SAR的初步研究表明，喹唑啉支架对于II类MET抑制剂的A嵌段也是可以接受的。进一步的药代动力学研究导致鉴定出最有前途的化合物22a，具有良好的体外效价（MET，IC 50  = 9.0 nM），人微粒体代谢稳定性（t 1/2  = 621.2分钟）和口服生物利用度（F  = 42％）。此外， 22a在MET阳性人胶质母细胞瘤U-87 MG异种移植模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效（75 mg / kg中的IR为81％）。这些积极的结果表明22a是潜在的针对MET的新型抗肿瘤药物铅，值得进一步开发。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112785

文献信息

• Synthesis and Structure–Activity Relationships of (Aryloxy)quinazoline Ureas as Novel, Potent, and Selective Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Inhibitors
  作者：Antonio Garofalo、Amaury Farce、Séverine Ravez、Amélie Lemoine、Perrine Six、Philippe Chavatte、Laurence Goossens、Patrick Depreux

  DOI：10.1021/jm2013453

  日期：2012.2.9

  site. This model was used to direct the synthesis of new compounds. A series of N-(aromatic)-N′-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy]phenyl}urea were identified as potent and selective inhibitors of the tyrosine kinase activity of VEGFR-2 (fetal liver kinase 1, kinase insert domain-containing receptor). An efficient route was developed that enabled the synthesis of a wide variety of analogues with substitution

  在我们不断寻找治疗增生性疾病的药物中，喹唑啉衍生物被合成并作为上皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂进行药理评价。进行了定量构效关系分析，以合理化构效关系并预测两种蛋白质激酶的抑制剂结合谱可能基于铅化合物对接至ATP结合位点的相似程度。该模型用于指导新化合物的合成。一系列N-（芳香族）-N'-4-[（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氧基]苯基}脲被确定为VEGFR-2酪氨酸激酶活性的有效和选择性抑制剂（胎儿肝激酶1，含激酶插入结构域的受体） 。开发了一种有效的途径，该途径使得能够合成多种类似物，并在模板的多个位置上进行取代。与ATP竞争的二芳基脲的取代，提供了几种具有低纳摩尔抑制VEGFR-2酶活性的类似物。在本文中，我们描述了该系列的合成，结构-活性关系以及药理学表征。
• Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth
  申请人：Kirin Beer Kabushiki Kaisha

  公开号：US06143764A1

  公开（公告）日：2000-11-07

  The present invention relates to novel quinoline derivatives and quinazoline derivatives represented by the following formula (I): ##STR1## [wherein R.sub.1 and R.sub.2 are each independently H or C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, or R.sub.1 and R.sub.2 together form C.sub.1 -C.sub.3 -alkylene, X is O, S or CH.sub.2, W is CH or N, and Q is a substituted aryl group or substituted heteroaryl group] and their pharmaceutically acceptable salts, having platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation inhibitory activity, to pharmaceutical compositions containing these compounds, and to methods for the treatment of diseases associated with abnormal cell growth such as tumors.

  本发明涉及由以下式（I）表示的新型喹啉衍生物和喹唑啉衍生物：[其中R.sub.1和R.sub.2分别独立地为H或C.sub.1 -C.sub.4 -烷基，或R.sub.1和R.sub.2一起形成C.sub.1 -C.sub.3 -烷基，X为O、S或CH.sub.2，W为CH或N，Q为取代芳基或取代杂芳基]及其在药学上可接受的盐，具有血小板源性生长因子受体自磷酸化抑制活性，用于含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗与异常细胞生长（如肿瘤）相关的疾病的方法。
• [EN] URACIL DERIVATIVES AS AXL AND C-MET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'URACILE COMME INHIBITEURS D'AXL ET C-MET KINASES
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2013074633A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention provides compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c,Y, R3, X, E and G are as defined herein, methods of treatment and uses thereof.

  本发明提供了式I的化合物，或其药用盐形式，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G的定义如本文所述，以及其治疗方法和用途。
• Discovery of <i>N</i>-(4-{[5-Fluoro-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino}phenyl)-2-[4-(propan-2-yl)-1<i>H</i>-1,2,3-triazol-1-yl]acetamide (AZD3229), a Potent Pan-KIT Mutant Inhibitor for the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors
  作者：Jason G. Kettle、Rana Anjum、Evan Barry、Deepa Bhavsar、Crystal Brown、Scott Boyd、Andrew Campbell、Kristin Goldberg、Michael Grondine、Sylvie Guichard、Christopher J. Hardy、Tom Hunt、Rhys D. O. Jones、Xiuwei Li、Olga Moleva、Derek Ogg、Ross C. Overman、Martin J. Packer、Stuart Pearson、Marianne Schimpl、Wenlin Shao、Aaron Smith、James M. Smith、Darren Stead、Steve Stokes、Michael Tucker、Yang Ye

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00938

  日期：2018.10.11

  of targeted tyrosine kinase inhibitors capable of inhibiting KIT-driven proliferation, diverse mutations to this kinase drive resistance to established therapies. Here we describe the identification of potent pan-KIT mutant kinase inhibitors that can be dosed without being limited by the tolerability issues seen with multitargeted agents. This effort focused on identification and optimization of an

  尽管通过应用能够抑制KIT驱动的增殖的靶向酪氨酸激酶抑制剂，胃肠道间质瘤（GIST）的治疗发生了革命性变化，但该激酶的多种突变却驱动了对既定疗法的耐药性。在这里，我们描述了有效的pan-KIT突变激酶抑制剂的鉴定，该抑制剂可以在不受多靶点药物所见的耐受性问题限制的情况下给药。这项工作致力于通过使用基于结构的设计来鉴定和优化现有激酶支架。从一系列先前报道的酪氨酸激酶PDGFRα的基于苯氧基喹唑啉和喹啉的抑制剂开始，优化了针对多种突变KIT驱动的Ba / F3细胞系的效能，特别着重于降低针对KDR驱动的细胞模型的活性，以限制二线和三线GIST治疗中常见的高血压可能性。AZD3229展示了在宽细胞面板上有效的一位数nM生长抑制作用，对KDR驱动的作用有良好的余地。可以通过水分子与活性位点中的蛋白质和配体的相互作用来合理地选择对KDR的选择性，并且它的动蛋白选择性类似于已获批准的GIST试剂中最好
• 一种N-芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药物组合物和应用
  申请人：谢阳

  公开号：CN106279120A

  公开（公告）日：2017-01-04

  本发明公开了通式I所示的N‑芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体以及含有所述化合物的药物组合物，R1、R2，D、G、X1、X2、X3、Y、L1、T等具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及此类化合物的制备方法，并且还涉及该类化合物其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备用于防护、处理、治疗或减轻癌症病症的药物中的用途。