(3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-酮 | 187523-35-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-酮
• 英文名称: (S)-(+)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-1,3-dihydro-6-(trifluoromethyl)-2H-indol-2-one
• 英文别名: Flindokalner；(3S)-(+)-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2H-indol-2-one；(3S)-3-(5-chloro-2~methoxyphenyl)-3-fluoro-1,3-dihydro-6-(trifluoromethyl)-2H-indol-2-one；(S)-(+)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-trifluoromethyl-1,3-dihydroindol-2-one；(S)-(+)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)indolin-2-one；(S)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)indolin-2-one；(3S)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1H-indol-2-one
• CAS: 187523-35-9
• 化学式: C₁₆H₁₀ClF₄NO₂
• 分子量: 359.708
• InChiKey: ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 沸点：
  436.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在 DMSO 中溶解度为 100 mM，在乙醇中溶解度为 100 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，并确保干燥。

制备方法与用途

生物活性

Flindokalner (BMS-204352) 是钾离子通道调节剂。在 HEK293 细胞中表达的所有神经元 Kv7 通道亚型中，它表现为正调节剂，并且是大电导钙激活 K 通道 (BKca) 的正向调节剂。Flindokalner 在 Kv7.1 通道（Ki=3.7 μM）处表现出负调节活性，并充当 GABAA 受体的负调节剂。此外，它在体内显示出抗焦虑功效。

靶点

• Ki: 3.7 μM (Kv7.1), 230 μM (Kv7.4), 605 μM (Kv7.5)

体外研究

Flindokalner (BMS-204352) 在 10 μM 浓度下能抑制 Kv7.4 和 Kv7.5，其 Ki 值分别为 230 和 605 μM。它在剂量依赖性方式下对 Ca2+ 电流表现出抑制作用，Kd 值为 6 μM，Hill 系数为 1.33。在新鲜分离的离体大鼠心室肌细胞中，Flindokalner 直接抑制心脏 L 类型 Ca2+ 通道，而不影响 BKCa 通道或胞内信号转导。

体内研究

• Flindokalner (BMS-204352) 在 3-30 mg/kg（腹腔注射）剂量下能表现出剂量依赖性的抗焦虑效果。
• 在基于应激的条件性焦虑模型中，Flindokalner (3-60 mg/kg; 腹腔注射) 显示出抗焦虑谱效。

动物模型	女性 NMRI 或男性 C57 小鼠（20-25 g）(抗焦虑模型)
给药方式	腹腔注射
用量	3, 10, 30 mg/kg
结果	显著且剂量依赖性地增加在开放式区域的停留时间，减少进入开放区域的时间潜伏期，并增加零迷宫中进入开放区域的次数。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  光气 、 (3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-酮 在 吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 生成 (S)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-2-oxo-6-(trifluoromethyl)-indoline 1-carbonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  N-substituted prodrugs of fluorooxindoles

  摘要：

  本发明提供了具有一般式I的新型N-取代氟代草酮，其中波浪键代表消旋体，(R)-对映体或(S)-对映体，m、n、p、q、A、B、D、Q、X和Z如下所定义，或其无毒的药学上可接受的盐或溶剂，用于治疗对钾通道开放有响应的疾病。

  公开号：

  US20050203089A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(-)-5-Chloro-2-methoxy-α-fluoro-α-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]benzeneacetic acid 在 盐酸 、 sodium dithionite 作用下， 生成 (3R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-酮
  参考文献：
  名称：

  The synthesis and characterization of BMS-204352 (MaxiPost™) and related 3-fluorooxindoles as openers of maxi-K potassium channels

  摘要：

  3-Aryl-3-fluorooxindoles can be efficiently synthesized in two steps by the addition of an aryl Grignard to an isatin, followed by treatment with DAST. Oxindole 1 (BMS-204352; MaxiPost(TM)) can be isolated using chiral HPLC or prepared by employing chiral resolution. Cloned maxi-K channels are opened by 1, which demonstrates a brain/plasma ratio > 9 in rats. (C) 2002 Elsevier Science Ltd, All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(02)00101-4

文献信息

• Alkenyldiarylmethanes, Fused Analogs And Syntheses Thereof
  申请人：Cushman Mark S.

  公开号：US20080300288A1

  公开（公告）日：2008-12-04

  Non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase are described. Such inhibitors may be used as part of a combination therapy to treat HIV infection. Compounds described herein exhibit antiviral potency. In addition, compounds described herein exhibit metabolic stability. Also described herein are processes for preparing Non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.

  HIV-1反转录酶的非核苷类抑制剂被描述。这些抑制剂可以作为治疗HIV感染的联合疗法的一部分使用。本文描述的化合物具有抗病毒效力。此外，本文描述的化合物具有代谢稳定性。本文还描述了制备HIV-1反转录酶非核苷类抑制剂的过程。
• Catalytic Enantioselective Fluorination of Oxindoles
  作者：Yoshitaka Hamashima、Toshiaki Suzuki、Hisashi Takano、Yuta Shimura、Mikiko Sodeoka

  DOI：10.1021/ja0513077

  日期：2005.7.1

  developed a highly efficient catalytic enantioselective fluorination of oxindole derivatives. In the presence of a catalytic amount of chiral Pd complex 2 (2.5 mol %), various substrates, including aryl- and alkyl-substituted oxindoles, were fluorinated in a highly enantioselective manner (up to 96% ee). In addition, when R was a hydrogen atom, enantioselective fluorination followed by solvolysis gave

  我们开发了一种高效催化对映选择性氟化的羟吲哚衍生物。在催化量的手性 Pd 配合物 2 (2.5 mol%) 存在下，各种底物，包括芳基和烷基取代的羟吲哚，以高度对映选择性的方式（高达 96% ee）氟化。此外，当 R 是氢原子时，对映选择性氟化然后溶剂分解得到单氟化酯，ee 高达 93%。据我们所知，这是羟吲哚催化对映选择性氟化的第一个例子。
• Carbohydrate prodrugs of fluorooxindoles
  申请人：——

  公开号：US20040152646A1

  公开（公告）日：2004-08-05

  The present invention provides novel prodrug derivatives of fluorooxindoles having the general Formula I 1 wherein the wavy bond ( ) represents the racemate, the (R)-enantiomer or the (S)-enantiomer, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined herein, or a nontoxic pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and are useful in the treatment of disorders which are responsive to the opening of potassium channels.

  本发明提供了一种新型的氟氧吲哚的前药衍生物，其具有一般式I1，其中波浪键（）代表消旋体，（R）-对映体或（S）-对映体，R1、R2、R3、R4和X如本文所定义，或其无毒的药用可接受盐或溶剂，对于对钾通道的开放有响应的疾病的治疗具有用处。
• 一种Flindokalner消旋体的新合成方法
  申请人：上海华理生物医药股份有限公司

  公开号：CN110240558B

  公开（公告）日：2022-05-27

  本发明公开了一种Flindokalner消旋体的新合成方法。以3‑氟‑3‑（2,2,2‑三氟‑1,1‑二羟乙基）‑6（三氟甲基）二氢吲哚‑2‑酮为原料，经溴代反应得到单氟溴代2‑吲哚酮（化合物（1））；将化合物（1）与苄卤反应生成1‑苄基‑3‑溴‑3‑氟‑6‑（三氟甲基）二氢吲哚‑2‑酮（化合物（2））；化合物（2）再与5‑氯‑2‑甲氧基苯硼酸频哪醇酯进行Suzuki偶联得到1‑苄基‑3‑（5‑氯‑2‑甲氧基苯基）‑3‑氟‑6‑（三氟甲基）二氢吲哚‑2‑酮（化合物（3））；化合物（3）脱苄基得到消旋的Flindokalner（化合物（4））。本合成方法具有原料试剂易得、反应步骤短、反应条件温和操作简便等特点。
• Enantioselective synthesis of BMS-204352 (MaxiPost^™) using N-fluoroammonium salts of cinchona alkaloids (F–CA–BF₄)
  作者：Ludivine Zoute、Christophe Audouard、Jean-Christophe Plaquevent、Dominique Cahard

  DOI：10.1039/b303113f

  日期：——

  The enantioselective synthesis of a potent Maxi-K potassium channel opener (BMS-204352) mediated by N-fluoroammonium salts of cinchona alkaloids is described. Two synthetic pathways were evaluated. An ee as high as 88% was achieved (>99% after a single recrystallisation).

  描述了由金鸡纳生物碱的N-氟铵盐介导的强效Maxi-K钾通道开放剂（BMS-204352）的对映选择性合成。评价了两种合成途径。ee高达88％（单次重结晶后> 99％）。