2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 | 898566-17-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
• 中文别名: 2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩；2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲]-5-(4-氟苯基)噻吩
• 英文名称: 2-(4-fluorophenyl)-5-(5-iodo-2-methylbenzyl)thiophene
• 英文别名: 2-(4-fluorophenyl)-5-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl]thiophene；2-(5-iodo-2-methylbenzyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene；2-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)thiophene
• CAS: 898566-17-1
• 化学式: C₁₈H₁₄FIS
• 分子量: 408.278
• InChiKey: MGXZKAYHSITHMW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  109-110 °C
• 沸点：
  450.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.533
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量）
• LogP：
  7.5 at pH7

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  28.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存放条件：室温且干燥环境中

制备方法与用途

用途

2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩是一种抗糖尿病药物和卡格列净的中间体。卡格列净是钠/葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，是一种用于治疗2型糖尿病和肥胖症的候选药物。

应用

2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩可用作医药中间体，合成其他具有一定活性的化合物。例如，它可以用来制备具有抗钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT）抑制活性的化合物。

制备

步骤1：4-氟-苯基溴化镁

在室温下向四氢呋喃（2-Me-THF，80ml）中加入镁（19.44g），搅拌。将1-溴-4-氟苯（142.8g）溶于2-Me-THF（200ml）中，并将其中的25ml逐滴滴入镁混合物中。反应混合物加热至约43℃，在约40分钟内滴加剩余的1-溴-4-氟苯溶液，同时保持温度不变。用2-甲基-THF（40mL）冲洗加料漏斗并加入清洗液，然后将所得混合物在90℃下搅拌1小时，冷却至20℃后得到含4-氟-苯基溴化镁的棕绿色溶液。

步骤2：2-（4-氟苯基）噻吩

将2-溴噻吩（130.4g）溶解于2-Me-THF（240ml）中，冷却至2℃。加入NiCl 2（dppe）（2.11g），在不超过30℃下滴加步骤A制备的4-氟-苯基溴化镁溶液。反应液变深红色后，在22℃下搅拌1.5小时。随后加入乙酸水溶液（91.7ml，1.6mol）并强烈搅拌15分钟，分层后用水（80ml）洗涤有机相，在75℃下真空浓缩得到棕色油状的2-（4-氟苯基）噻吩。

步骤3：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩

在22℃向91.7g 5-碘-2-甲基苯甲酸（0.35mol）中加入二氯甲烷（DCM，350ml），搅拌。将亚硫酰氯（42.5g，0.35mol）逐滴滴入所得混合物中，并在回流温度下搅拌1小时。冷却至20℃后，在20℃以下分阶段加入乙腈（210ml）、四甲基二硅氧烷（131.6g，0.98mol），继续搅拌42℃下保持回流状态3小时。冷却至22℃后在不超过35℃下30分钟内逐滴加水（420ml），强烈搅拌15分钟后分层并用水（70ml）洗涤有机相。在50℃下真空浓缩得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品。

将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品（62.0g，0.1mol）溶解在乙酸乙酯和2-丙醇的混合液中。加入活性炭（1.2g），回流搅拌15分钟后用助滤剂过滤，合并滤液和洗涤液冷却至2℃，析出结晶。过滤后使用2-丙醇（50ml）洗晶体，并在60℃下真空干燥得到固体产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 在 三乙基硅烷 、 正丁基锂 、 甲烷磺酸 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 卡格列净
  参考文献：
  名称：

  通过设计（QbD）原理质量来合成和优化Canagliflozin

  摘要：

  描述了对卡格列净1的合成和工艺优化的努力。Canagliflozin的合成是通过纯化的开环中间体12完成的。该过程通过采用设计质量（QbD）方法进行了优化，并在总共六步的顺序中针对前三步和后两步执行了伸缩策略。优化Friedel-Craft酰化反应，然后进行路易斯酸介导的还原消除，n -BuLi介导的C进行芳基化和还原性脱甲氧基化以开发出可靠的方法。这些步骤被认为是至关重要的。因此，通过采用实验设计（DoE）方法来确定关键过程参数（CPP）。另外，描述了用于处理杂质的控制策略。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00281
• 作为产物：
  描述：

  5-iodo-2-methylbenzoyl chloride 在 aluminum (III) chloride 、 1,1,3,3-四甲基二硅氧烷 作用下， 以 氯苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
  参考文献：
  名称：

  通过设计（QbD）原理质量来合成和优化Canagliflozin

  摘要：

  描述了对卡格列净1的合成和工艺优化的努力。Canagliflozin的合成是通过纯化的开环中间体12完成的。该过程通过采用设计质量（QbD）方法进行了优化，并在总共六步的顺序中针对前三步和后两步执行了伸缩策略。优化Friedel-Craft酰化反应，然后进行路易斯酸介导的还原消除，n -BuLi介导的C进行芳基化和还原性脱甲氧基化以开发出可靠的方法。这些步骤被认为是至关重要的。因此，通过采用实验设计（DoE）方法来确定关键过程参数（CPP）。另外，描述了用于处理杂质的控制策略。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00281
• 作为试剂：
  描述：

  2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 、 2,3,4,6-O-四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖 在 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩 作用下， 以75的产率得到(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-山梨糖醇 2,3,4,6-四(2,2-二甲基丙酸酯)
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE SGLT2

  摘要：

  本发明涉及一种新型的制备化合物(I)及其药学上可接受的盐和溶剂的方法，包括：将式(V)化合物与锌盐和有机锂试剂混合，在第一烃溶剂中，在约-78°C至室温范围内反应，以得到相应的式(VI)化合物混合物，其中M1为锂，锌盐为副产物；将第一醚溶剂混合到式(VI)化合物和锌盐的混合物中，以得到相应的式(VII)化合物，其中M2为反应性锌物种。

  公开号：

  WO2012140120A1

文献信息

• Visible Light-Induced Borylation of C–O, C–N, and C–X Bonds
  作者：Shengfei Jin、Hang. T. Dang、Graham C. Haug、Ru He、Viet D. Nguyen、Vu T. Nguyen、Hadi D. Arman、Kirk S. Schanze、Oleg V. Larionov

  DOI：10.1021/jacs.9b12519

  日期：2020.1.22

  photocatalytic borylation method that can effect borylation of a wide range of substrates, including strong C‒O bonds, remains elusive. Herein, we report a general, metal-free visible light-induced photocatalytic borylation platform that enables borylation of electron rich derivatives of phenols and anilines, chloroarenes, as well as other haloarenes. The reac-tion exhibits excellent functional group

  硼酸是中心重要的功能基序和合成前体。可见光诱导的硼酸化可以提供结构多样化的硼酸盐，但一种广泛有效的光催化硼酸化方法可以影响包括强 C-O 键在内的多种底物的硼化，仍然难以实现。在此，我们报告了一种通用的、无金属的可见光诱导光催化硼化平台，该平台能够对苯酚和苯胺、氯芳烃以及其他卤代芳烃的富电子衍生物进行硼化。该反应表现出优异的官能团耐受性，正如一系列结构复杂底物的硼化反应所证明的那样。值得注意的是，该反应是由吩噻嗪催化的，这是一种简单的有机光催化剂，MW< 200通过质子耦合电子转移机制介导了以前无法实现的可见光诱导的苯酚衍生物单电子还原，还原电位为~-3 V vs SCE。机理研究指出了光催化剂-碱相互作用的关键作用。
• Preparation of Polyfunctionalized Aromatic Nitriles from Aryl Oxazolines
  作者：A. Hess、H. C. Guelen、N. Alandini、A. Mourati、Y. C. Guersoy、P. Knochel

  DOI：10.1002/chem.202103700

  日期：2022.1.3

  Aryl nitriles from oxazolines: We report a new method for for preparing highly functionalized tri-, tetra- and penta-substituted aromatic nitriles by using two successive magnesiations with sBu2Mg in toluene followed by trapping reactions with a broad range of electrophiles followed by an efficient conversion of the oxazolyl-directing group to a nitrile function by using oxalyl chloride and catalytic

  来自恶唑啉的芳基腈：我们报道了一种制备高官能化三、四和五取代芳香腈的新方法，该方法通过在甲苯中使用s Bu 2 Mg 进行两次连续的镁化，然后与多种亲电子试剂发生捕获反应，然后使用草酰氯和催化量的 DMF（50 °C，4 小时）将恶唑基导向基团有效转化为腈官能团。
• Nickel-catalyzed reductive coupling of glucosyl halides with aryl/vinyl halides enabling β-selective preparation of C-aryl/vinyl glucosides
  作者：Jiandong Liu、Chuanhu Lei、Hegui Gong

  DOI：10.1007/s11426-019-9501-4

  日期：2019.11

  This work describes stereoselective preparation of β-C-aryl/vinyl glucosides via mild Ni-catalyzed reductive arylation and vinylation of C1-glucosyl halides with aryl and vinyl halides. A broad range of aryl halides and vinyl halides were employed to yield C-aryl/vinyl glucosides in 42%–93% yields. Good to excellent β-selectivities were obtained for C-glucosides by using tridentate ligand.

  这项工作描述了通过温和的Ni催化的还原性芳基化和C 1-葡萄糖基卤化物与芳基和乙烯基卤化物的乙烯基化，立体选择性地制备β- C-芳基/乙烯基葡糖苷。广泛使用的芳基卤化物和乙烯基卤化物可产生C-芳基/乙烯基葡糖苷，产率为42％–93％。通过使用三齿配体，对C-葡糖苷获得了良好至优异的β-选择性。
• Stereoselective Preparation of α-<i>C</i>-Vinyl/Aryl Glycosides via Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Glycosyl Halides with Vinyl and Aryl Halides
  作者：Jiandong Liu、Hegui Gong

  DOI：10.1021/acs.orglett.8b03567

  日期：2018.12.21

  Facile preparation of the α-C-vinyl and -aryl glycosides has been developed via mild Ni-catalyzed reductive vinylation and arylation of C1-glycosyl halides with vinyl/aryl halides. Good to high α-selectivities were achieved for C-glucosides, galactosides, maltoside, and mannosides, which were dictated by the employment of pyridine type ligands. As such, the present work represents unprecedented control

  通过温和的Ni催化还原性乙烯基化和C1-糖基卤化物与乙烯基/芳基卤化物的芳基化，已经开发出了制备α- C-乙烯基和-芳基糖苷的简便方法。对于C-葡萄糖苷，半乳​​糖苷，麦芽糖苷和甘露糖苷，具有良好或较高的α选择性，这是由吡啶类配体的使用决定的。这样，本发明代表了使用交叉偶联方法对C-乙烯基葡糖苷的高水平α-选择性的空前控制，并且通过催化剂控制的偶联策略提供了迄今为止最优化的C-芳基葡糖苷的α-选择性制备。
• Enantio‐ and Regioselective NiH‐Catalyzed Reductive Hydroarylation of Vinylarenes with Aryl Iodides
  作者：Yuli He、Chuang Liu、Lei Yu、Shaolin Zhu

  DOI：10.1002/anie.202010386

  日期：2020.11.23

  A highly enantio‐ and regioselective hydroarylation process of vinylarenes with aryl halides has been developed using a NiH catalyst and a new chiral bis imidazoline ligand. A broad range of structurally diverse, enantioenriched 1,1‐diarylalkanes, a structure found in a number of biologically active molecules, have been obtained with excellent yields and enantioselectivities under extremely mild conditions

  使用NiH催化剂和新型手性双咪唑啉配体开发了乙烯基芳烃与芳基卤化物的高度对映和区域选择性加氢芳基化方法。在极其温和的条件下，以优异的收率和对映选择性获得了多种结构多样的，对映体富集的1,1-二芳基烷烃，该结构存在于许多生物活性分子中。