4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole
• 英文别名: 4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethyl-isoxazole；4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole
• 化学式: C₁₇H₁₅ClN₄O₂
• 分子量: 342.785
• InChiKey: OTBGVMKTPYQBDI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole 在 三乙基硅烷 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 1-羟基苯并三唑 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 3-(3-Cyclopropyl-5-((7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]-indol-4-yl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carbaldehyde trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  9H-PYRIMIDO[4,5-B]INDOLES AND RELATED ANALOGS AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS

  摘要：

  本公开提供了代表为式I的替代的9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和5H-吡啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物的药用可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1a、A、B1、B2、G、X1、Y1、Y2和Y3如规范中所定义。本公开还涉及使用式I的化合物来治疗对BET溴结构域抑制敏感的状况或疾病。本公开的化合物特别适用于治疗癌症。

  公开号：

  US20150246923A1
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 水 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 、 锌 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 31.5h， 生成 4-(4-chloro-6-methoxy-2-methyl-9H-pyrimido[4,5-b]indol-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole
  参考文献：
  名称：

  9H-PYRIMIDO[4,5-B]INDOLES AND RELATED ANALOGS AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS

  摘要：

  本公开提供了代表为式I的替代的9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和5H-吡啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物的药用可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1a、A、B1、B2、G、X1、Y1、Y2和Y3如规范中所定义。本公开还涉及使用式I的化合物来治疗对BET溴结构域抑制敏感的状况或疾病。本公开的化合物特别适用于治疗癌症。

  公开号：

  US20150246923A1

文献信息

• Structure-Based Discovery of 4-(6-Methoxy-2-methyl-4-(quinolin-4-yl)-9<i>H</i>-pyrimido[4,5-<i>b</i>]indol-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole (CD161) as a Potent and Orally Bioavailable BET Bromodomain Inhibitor
  作者：Yujun Zhao、Longchuan Bai、Liu Liu、Donna McEachern、Jeanne A. Stuckey、Jennifer L. Meagher、Chao-Yie Yang、Xu Ran、Bing Zhou、Yang Hu、Xiaoqin Li、Bo Wen、Ting Zhao、Siwei Li、Duxin Sun、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00193

  日期：2017.5.11

  We have designed and synthesized 9H-pyrimido[4,5-b]indole-containing compounds to obtain potent and orally bioavailable BET inhibitors. By incorporation of an indole or a quinoline moiety to the 9H-pyrimido[4,5-b]indole core, we identified a series of small molecules showing high binding affinities to BET proteins and low nanomolar potencies in inhibition of cell growth in acute leukemia cell lines

  我们设计并合成了含9H-嘧啶[4,5-b]吲哚的化合物，以获得有效的和口服可生物利用的BET抑制剂。通过将吲哚或喹啉部分掺入9H-嘧啶[4,5-b]吲哚核中，我们鉴定了一系列小分子，它们对BET蛋白显示出高结合亲和力，并且在抑制急性白血病细胞生长方面具有低纳摩尔浓度。细胞系。一种这样的化合物4-（6-甲氧基-2-甲基-4-（喹啉-4-基）-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-7-基）-3,5-二甲基异恶唑（31）在大鼠和小鼠中具有出色的微粒体稳定性和良好的口服药代动力学。口服31在小鼠的MV4; 11白血病和MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植模型中实现了显着的抗肿瘤活性。用BRD4 BD2鉴定31的共晶体结构为其与BET蛋白的高结合亲和力提供了结构基础。测试其与其他含溴结构域蛋白的结合亲和力表明31是BET蛋白的高度选择性抑制剂。我们的数据表明31是一种有效的，选择性的和口服活性的BET抑制剂。
• Structure-Based Discovery of CF53 as a Potent and Orally Bioavailable Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibitor
  作者：Yujun Zhao、Bing Zhou、Longchuan Bai、Liu Liu、Chao-Yie Yang、Jennifer L. Meagher、Jeanne A. Stuckey、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Mi Wang、Xu Ran、Angelo Aguilar、Yang Hu、Jeff W. Kampf、Xiaoqin Li、Ting Zhao、Siwei Li、Bo Wen、Duxin Sun、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00483

  日期：2018.7.26

  both triple-negative breast cancer and acute leukemia xenograft models in mice. Determination of the co-crystal structure of CF53 with the BRD4 BD1 protein provides a structural basis for its high binding affinity to BET proteins. CF53 is very selective over non-BET bromodomain-containing proteins. These data establish CF53 as a potent, selective, and orally active BET inhibitor, which warrants further

  我们报告基于结构的发现CF53（28）作为bromodomain和额外的终端（BET）蛋白质的高效和口服活性抑制剂。通过将NH-吡唑基团掺入9H-嘧啶并[4,5- b ]吲哚核中，我们鉴定了一系列与K i结合BRD4 BD1蛋白的化合物值小于1 nM，并且在白血病和乳腺癌细胞的细胞生长抑制中实现了低纳摩尔浓度的效价。最有前途的化合物CF53具有出色的口服药代动力学特性，并且在小鼠三阴性乳腺癌和急性白血病异种移植模型中均具有显着的抗肿瘤活性。CF53与BRD4 BD1蛋白的共晶体结构的确定为其对BET蛋白的高结合亲和力提供了结构基础。CF53对非BET含溴结构域的蛋白质具有很高的选择性。这些数据将CF53确立为一种有效的，选择性的和口服活性的BET抑制剂，因此有必要对先进的临床前开发进行进一步评估。
• [EN] 9H-PYRIMIDO [4,5-B] INDOLES AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] 9H-PYRIMIDO[4,5-B]INDOLES UTILISÉS COMME INHIBITEURS DES BROMODOMAINES BET
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2016138332A1

  公开（公告）日：2016-09-01

  The present disclosure provides substituted 9H-pyrimido [4,5-b] indoles and 5H-pyrido [4,3-b] indoles and related analogs represented by Formula I and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, wherein R 1a, W, B 1, B2, G, X 1, Y1, Y2, and Y 3 are as defined as set forth in the specification. The present disclosure is also directed to the use of compounds of Formula I to treat a condition or disorder responsive to inhibition of BET bromodomains such as cancer. The present disclosure is also directed to the use of compound of Formula I as synthetic intermediates.

  本公开提供了代表为公式I的取代9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和5H-吡啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物的药物可接受的盐、水合物和溶剂化合物，其中R1a、W、B1、B2、G、X1、Y1、Y2和Y3如规范中所定义。本公开还涉及使用公式I的化合物来治疗对BET溴结构域抑制具有响应的疾病或疾病，如癌症。本公开还涉及将公式I的化合物用作合成中间体。
• [EN] BET BROMODOMAIN INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINES BET ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2014164596A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  Inhibitors of BET bromodomains and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the BET bromodomain inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of BET bromodomain provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本文披露了BET bromodomain抑制剂及含有它们的组合物。还披露了使用BET bromodomain抑制剂治疗疾病和状况的方法，其中BET bromodomain的抑制提供益处，如癌症等疾病。
• 9H-pyrimido [4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US10253044B2

  公开（公告）日：2019-04-09

  The present disclosure provides substituted 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and 5H-pyrido[4,3-b]indoles and related analogs represented by Formula I: and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, wherein R1a, A, B1, B2, G, X1, Y1, Y2, and Y3 are as defined as set forth in the specification. The present disclosure is also directed to the use of compounds of Formula I to treat a condition or disorder responsive to inhibition of BET bromodomains. Compounds of the present disclosure are especially useful for treating cancer.

  本公开提供了由式 I 表示的取代的 9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和 5H-嘧啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物： 及其药学上可接受的盐、水合物和溶液，其中 R1a、A、B1、B2、G、X1、Y1、Y2 和 Y3 如说明书中所定义。本公开还涉及使用式 I 的化合物治疗对抑制 BET 溴链有反应的病症或紊乱。本公开的化合物特别适用于治疗癌症。