N-[α-(Methylcarbonyl)benzyl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-[α-(Methylcarbonyl)benzyl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide
• 英文别名: (R,S)-N-[α-(methylcarbonyl)benzyl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide；2-Phenyl-quinoline-4-carboxylic acid (2-oxo-1-phenyl-propyl)-amide；N-(2-oxo-1-phenylpropyl)-2-phenylquinoline-4-carboxamide
• 化学式: C₂₅H₂₀N₂O₂
• 分子量: 380.446
• InChiKey: GWFHOHKMCMFHTL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-苯基-4-喹啉羧酸 在 草酰氯 、 potassium carbonate 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.37h， 生成 N-[α-(Methylcarbonyl)benzyl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Novel Class of Selective Non-Peptide Antagonists for the Human Neurokinin-3 Receptor. 2. Identification of (S)-N-(1-Phenylpropyl)-3-hydroxy-2- phenylquinoline-4-carboxamide (SB 223412)

  摘要：

  Optimization of the previously reported 2-phenyl-4-quinolinecarboxamide NK-3 receptor antagonist 14, with regard to potential metabolic instability of the ester moiety and affinity and selectivity for the human neurokinin-3 (hNK-3) receptor, is described. The ester functionality could be successfully replaced by the ketone (31) or by lower alkyl groups (Et, 21, or n-Pr, 24). Investigation of the substitution pattern of the quinoline ring resulted in the identification of position 3 as a key position to enhance hNK-3 binding affinity and selectivity for the hNK-3 versus the hNK-2 receptor. All of the chemical groups introduced at this position, with the exception of halogens, increased the hNK-3 binding affinity, and compounds 53 (3-OH, SE 223412, hNK-3-CHO binding K-i = 1.4 nM) and 55 (3-NHz, hNK-3-CHO binding K-i = 1.2 nM) were the most potent compounds of this series. Selectivity studies versus the other neurokinin receptors (hNK-8-CHO and hNK-1-CHO) revealed that 53 is about 100-fold selective for the hNK-3 versus hNK-2 receptor, with no affinity for the hNK-1 at concentrations up to 100 mu M. In vitro studies demonstrated that 53 is a potent functional antagonist of the hNK-3 receptor (reversal of senktide-induced contractions in rabbit isolated iris sphincter muscles and reversal of NKB-induced Ca2+ mobilization in CHO cells stably expressing the hNK-3 receptor), while in vivo this compound showed oral and intravenous activity in NK-3 receptor-driven models (senktide-induced behavioral responses in mice and senktide-induced miosis in rabbits). Overall, the biological data indicate that (S)-N-(1-phenylpropyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide (53, SE 223412) may serve as a pharmacological tool in animal models of disease to assess the functional and pathophysiological role of the NK-3 receptor and to establish therapeutic indications for non-peptide NK-3 receptor antagonists.

  DOI：

  10.1021/jm980633c

文献信息

• Quinoline derivatives as NK3 antagonists
  申请人：SmithKline Beecham S.p.A.

  公开号：US20030195204A1

  公开（公告）日：2003-10-16

  The present invention relates to a novel use, in particular a novel pharmaceutical use for a series of quinoline derivatives.

  本发明涉及一种新的用途，特别是一种新的药物用途，用于一系列喹啉衍生物。
• [EN] QUINOLINE DERIVATIVES AS NK3 ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE QUINOLINE UTILISES EN TANT QU'ANTAGONISTES DES NEUROKININES 3
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM S.P.A.

  公开号：WO1997019927A1

  公开（公告）日：1997-06-05

  (EN) A method for the treatment and/or prophylaxis of conditions characterized by overstimulation of the tachykinin receptors, which method comprises the administration to a mammal in need thereof of an effective, non-toxic, pharmaceutically acceptable amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Ar is an optionally substituted phenyl, naphthyl or C5-7 cycloalkdienyl group, or an optionally substituted single or fused ring heterocyclic group, having aromatic character, containing from 5 to 12 ring atoms and comprising up to four heteroatoms in the or each ring selected from S, O, N; R is linear or branched C1-8alkyl, C3-7cycloalkyl, C4-7cycloalkylalkyl, optionally substituted phenyl or phenyl C1-6alkyl, an optionally substituted five-membered heteroaromatic ring comprising up to four heteroatoms selected from O and N, hydroxy C1-6alkyl, amino C1-6alkyl, C1-6alkylaminoalkyl, di C1-6alkylaminoalkyl, C1-6acylaminoalkkyl, C1-6alkoxyalkyl, C1-6alkylcarbonyl, carboxy, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkoxycarbonyl, C1-6alkyl, aminocarbonyl, C1-6alkylaminocarbonyl, di C1-6alkylaminocarbonyl; halogeno C1-6alkyl; or is a group -(CH2)p- when cyclized onto Ar, where p is 2 or 3. R1 and R2, which may be the same or different, are independently hydrogen or C1-6 linear or branched alkyl, or together form a -(CH2)n- group in which n represents 3, 4 or 5; or R1 together with R forms a group -(CH2)q-, in which q is 2, 3, 4 or 5; R3 and R4, which may be the same or different, are independently hydrogen, C1-6 linear or branched alkyl, C1-6alkenyl, aryl, C1-6alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, cyano, carboxy, carboxamido, sulphonamido, C1-6alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, acyloxy, phthalimido, amino, mono- and di-C1-6alkylamino, -O(CH2)r-NT2, in which r is 2, 3 or 4 and T is hydrogen or C1-6alkyl or it forms with the adjacent nitrogen a group (a) or (b), in which V and V1 are independently hydrogen or oxygen and u is 0, 1 or 2; -O(CH2)s-OW in which s is 2, 3 or 4 and W is hydrogen or C1-6alkyl; hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- or di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulphonylamino, aminoacylamino, mono- or di-alkylaminoacylamino; with up to four R3 substituents being present in the quinoline nucleus; or R4 is a group -(CH2)t- when cyclized onto R5 as aryl, in which t is 1, 2 or 3; R5 is branched or linear C1-6alkyl, C3-7cycloalkyl, C4-7cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, or an optionally substituted single or fused ring heterocyclic group, having aromatic character, containing from 5 to 12 ring atoms and comprising up to four heteroatoms in the or each ring selected from S, O, N; X is O, S, or N-C$m(Z)N.(FR) L'invention concerne une méthode de traitement et/ou de prophylaxie d'états caractérisés par une stimulation excessive des récepteurs des tachykinines, cette méthode consistant à administrer à un mammifère nécessitant un tel traitement, une dose efficace, non toxique, acceptable sur le plan pharmacologique, d'un composé de la formule (I), ou un sel ou solvate de celui-ci, également acceptable sur le plan pharmacologique. Dans cette formule, Ar représente un groupe phényle, naphtyle ou cycloalkdiényle C5-7 éventuellement substitué, ou un groupe hétérocyclique à noyau simple ou condensé, éventuellement substitué, possédant un caractère aromatique, contenant 5 à 12 atomes et comprenant jusqu'à quatre hétéroatomes dans le noyau ou dans chaque noyau, choisis parmi S, O et N; R représente alkyle C1-8, cycloalkyle C3-7, cycloalkylalkyle C4-7, linéaires ou ramifiés, phényle ou phényl-alkyle C1-6 éventuellement substitués, un noyau hétéroaromatique à cinq chaînons, éventuellement substitué et comprenant jusqu'à quatre hétéroatomes choisis parmi O et N, hydroxy-alkyle C1-6, amino-alkyle C1-6, alkylaminoalkyle C1-6, di-alkylaminoalkyle C1-6, acylaminoalkyle C1-6, alcoxyalkyle C1-6, alkylcarbonyle C1-6, carboxy, alcoxycarbonyle C1-6, alcoxycarbonyle C1-6alkyle C1-6, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle C1-6, di-alkylaminocarbonyle C1-6, halogéno-alkyle C1-6, ou bien R représente un groupe -(CH2)p- lorsqu'il est cyclisé sur Ar, où p vaut 2 ou 3; R1 et R2 qui peuvent être semblables ou différents, représentent indépendamment hydrogène ou alkyle C1-6 linéaire ou ramifié, ou bien ils forment ensemble un groupe -(CH2)n- où n vaut 3, 4 ou 5, ou bien R1 forme avec R un groupe -(CH2)q-, où q vaut 2, 3, 4 ou 5; R3 et R4 qui peuvent être semblables ou différents, représentent indépendamment hydrogène, alkyle C1-6 linéaire ou ramifié, alcényle C1-6, aryle, alcoxy C1-6, hydroxy, halogène, nitro, cyano, carboxy, carboxamido, sulfonamido, alcoxycarbonyle C1-6, trifluorométhyle, acyloxy, phtalimido, amino, mono et di-alkylamino C1-6, -O(CH2)r-NT2, où r vaut 2, 3 ou 4 et T représente hydrogène ou alkyle C1-6, ou bien forme avec l'azote adjacent un groupe (a) ou (b) dans lesquels V et V1 représentent indépendamment hydrogène ou oxygène et u vaut 0, 1 ou 2, -O(CH2)s-OW où s vaut 2, 3 ou 4 et W représente hydrogène ou alkyle C1-6, hydroxyalkyle, aminoalkyle, mono ou di-alkylaminoalkyle, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono ou di-alkylaminoacylamino, jusqu'à quatre substituants de R3 étant présents dans le noyau quinoline; ou bien R4 représente un groupe -(CH2)t- lorsqu'il est cyclisé sur R5 en tant qu'aryle, où t vaut 1, 2 ou 3; R5 représente alkyle C1-6, cycloalkyle C3-7, cycloalkylalkyle C4-7, linéaires ou ramifiés, aryle éventuellement substitué, ou un groupe hétérocyclique à noyau simple ou condensé, éventuellement substitué, présentant un caractère aromatique, contenant 5 à 12 atomes et comprenant jusqu'à quatre hétéroatomes dans le noyau ou dans chaque noyau, choisis parmi S, O et N; et X représente O, S ou N-C$m(Z)N.

  一种治疗和/或预防因过度刺激Tachykinin受体而表现出的症状的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳动物施用公认的有效、无毒、药学可接受的化合物(I)、其药学可接受的溶剂或药学可接受的盐的量，其中：Ar是一个可选的取代苯基、萘基或C5-7环烯基基团，或一个含有芳香性的、从5到12个环原子并包含一个或多个环中的最多四个来自S、O、N的杂原子的单个或融合的环杂环基团；R是线性或支链的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、可选的取代苯基或苯基C1-6烷基、含有最多四个来自O和N的杂原子的、含有五个成员的杂环芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰胺基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羧基、C1-6烷氧羧酸酯、C1-6烷氧羧酸酯、C1-6烷基、氨基羧酸酯、C1-6烷基氨基羧酸酯、二C1-6烷基氨基羧酸酯、卤代C1-6烷基；或当环化到Ar上时，R是一个-(CH2)p-基团，其中p为2或3。R1和R2，可能相同也可能不同，独立地表示氢或C1-6线性或支链烷基，或者一起形成一个-(CH2)n-基团，其中n表示3、4或5；或者R1与R一起形成一个-(CH2)q-基团，其中q为2、3、4或5；R3和R4，可能相同也可能不同，独立地表示氢、C1-6线性或支链烷基、C1-6烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷氧羰基、三氟甲基、酰氧基、邻苯二甲酰亚胺基、氨基、单C1-6烷基氨基和双C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4，T为氢或C1-6烷基，或者与相邻的氮形成一个(a)或(b)基团，其中V和V1独立地表示氢或氧，u为0、1或2；-O(CH2)s-OW，其中s为2、3或4，W为氢或C1-6烷基；羟基烷基、氨基烷基、单烷基或双烷基氨基烷基、酰胺基、烷基磺酰胺基、氨基酰胺基、单烷基或双烷基氨基酰胺基；在喹啉核中最多有四个R3取代基存在；或者当作芳基环化到R5上时，R4是一个-(CH2)t-基团，其中t为1、2或3；R5是支链或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、可选的芳基、或一个含有芳香性的、从5到12个环原子并包含一个或多个环中的最多四个来自S、O、N的杂原子的单个或融合的环杂环基团；X为O、S或N-C$m(Z)N。
• [EN] QUINOLINE DERIVATIVES AS TACHYKININ NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE QUINOLINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DU RECEPTEUR NK3 DE LA TACHYKININE
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM FARMACEUTICI S.P.A.

  公开号：WO1995032948A1

  公开（公告）日：1995-12-07

  (EN) NK3 receptor antagonists of formula (I) are useful in treating $i(inter alia) pulmonary disorders, CNS disorders and neurodegenerative disorders.(FR) L'invention se rapporte à des antagonistes du récepteur NK3 de la formule (I) qui sont utiles dans le traitement, entre autres, des maladies pulmonaires, des troubles du SNC et des troubles neurodégénératifs.

  NK3受体拮抗剂(I)的公式在治疗肺部疾病、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病等方面非常有用。
• Quinoline derivatives(2)
  申请人：Farina Carlo

  公开号：US20050096316A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  NK 3 receptor antagonists of formula (I): are useful in treating inter alia pulmonary disorders, CNS disorders and neurodegenerative disorders.

  公式（I）中的NK3受体拮抗剂可用于治疗肺部疾病、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病等疾病。
• Quinoline derivatives
  申请人：Farina Carlo

  公开号：US20060160846A1

  公开（公告）日：2006-07-20

  NK 3 receptor antagonists of formula (I): are useful in treating inter alia pulmonary disorders, CNS disorders and neurodegenerative disorders.

  公式（I）的NK3受体拮抗剂在治疗肺部疾病、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病等方面是有用的。