骨化二醇 | 19356-17-3

• 物质功能分类: 原料药 - 维生素类与矿物质类药 - 维生素AD类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 骨化二醇
• 中文别名: 25-羟基维生素D3；骨化三醇
• 英文名称: calcidiol
• 英文别名: 25-hydroxyvitamin D₃；calcifediol；25-hydroxyvitamin D；25(OH)D₃；vitamin D；25-hydroxycholecalciferol；(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol
• CAS: 19356-17-3
• 化学式: C₂₇H₄₄O₂
• 分子量: 400.645
• InChiKey: JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N

物化性质

• 熔点：
  74-76oC
• 沸点：
  529.2±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.01±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  14 °C
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMSO：10mg/mL；乙醇：20mg/mL；乙醇:PBS (pH 7.2)(1:2): 0.3 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  200.06 Ų [M-H]- [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

Calcidiol在肾脏组织的线粒体中发生羟基化，这一反应由肾脏25-羟基维生素D3-1-(alpha)-羟化酶激活，以产生calcitriol（1,25-二羟基胆固醇钙醇），即维生素D3的活性形式。

Calcidiol undergoes hydroxylation in the mitochondria of kidney tissue, and this reaction is activated by the renal 25-hydroxyvitamin D3-1-(alpha)-hydroxylase to produce calcitriol (1,25- dihydroxycholecalciferol), the active form of vitamin D3.

来源:DrugBank

代谢

Calcidiol在肾脏组织的线粒体中发生羟基化反应，这一反应由肾脏的25-羟基维生素D3-1-(α)-羟基化酶激活，产生calcitriol (1,25-二羟基胆钙化醇)，即维生素D3的活性形式。 半衰期：288小时

Calcidiol undergoes hydroxylation in the mitochondria of kidney tissue, and this reaction is activated by the renal 25-hydroxyvitamin D3-1-(alpha)-hydroxylase to produce calcitriol (1,25- dihydroxycholecalciferol), the active form of vitamin D3. Half Life: 288 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

Calcidiol is transformed in the kidney by 25-hydroxyvitamin D3-1-(alpha)-hydroxylase to calcitriol, the active form of vitamin D3. Calcitriol binds to intracellular receptors that then function as transcription factors to modulate gene expression. Like the receptors for other steroid hormones and thyroid hormones, the vitamin D receptor has hormone-binding and DNA-binding domains. The vitamin D receptor forms a complex with another intracellular receptor, the retinoid-X receptor, and that heterodimer is what binds to DNA. In most cases studied, the effect is to activate transcription, but situations are also known in which vitamin D suppresses transcription. Calcitriol increases the serum calcium concentrations by: increasing GI absorption of phosphorus and calcium, increasing osteoclastic resorption, and increasing distal renal tubular reabsorption of calcium. Calcitriol appears to promote intestinal absorption of calcium through binding to the vitamin D receptor in the mucosal cytoplasm of the intestine. Subsequently, calcium is absorbed through formation of a calcium-binding protein. calcidiol通过肾脏中的25-羟基维生素D3-1-(alpha)-羟化酶转化为calcitriol，即维生素D3的活性形式。calcitriol与细胞内受体结合，然后作为转录因子调节基因表达。与其他类固醇激素和甲状腺激素的受体一样，维生素D受体具有激素结合和DNA结合域。维生素D受体与另一种细胞内受体，即视黄酸X受体形成复合物，这种异二聚体与DNA结合。在大多数研究中，维生素D的作用是激活转录，但也知道在某些情况下，维生素D会抑制转录。calcitriol通过以下方式增加血清钙浓度：增加胃肠道对磷和钙的吸收，增加骨质疏松性再吸收，增加远端肾小管对钙的重吸收。calcitriol通过绑定到肠粘膜细胞质中的维生素D受体，似乎能促进钙的肠道吸收。随后，钙通过形成钙结合蛋白被吸收。

Calcidiol is transformed in the kidney by 25-hydroxyvitamin D3-1-(alpha)-hydroxylase to calcitriol, the active form of vitamin D3. Calcitriol binds to intracellular receptors that then function as transcription factors to modulate gene expression. Like the receptors for other steroid hormones and thyroid hormones, the vitamin D receptor has hormone-binding and DNA-binding domains. The vitamin D receptor forms a complex with another intracellular receptor, the retinoid-X receptor, and that heterodimer is what binds to DNA. In most cases studied, the effect is to activate transcription, but situations are also known in which vitamin D suppresses transcription. Calcitriol increases the serum calcium concentrations by: increasing GI absorption of phosphorus and calcium, increasing osteoclastic resorption, and increasing distal renal tubular reabsorption of calcium. Calcitriol appears to promote intestinal absorption of calcium through binding to the vitamin D receptor in the mucosal cytoplasm of the intestine. Subsequently, calcium is absorbed through formation of a calcium-binding protein.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

口腔，容易吸收。

Oral, readily absorbed.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

骨痛，便秘（尤其是儿童或青少年），腹泻，嗜睡，口干；头痛（持续），口渴增加，排尿频率增加，尤其是在夜间，或尿量增加，心律不齐，皮肤发痒，食欲不振，金属味，肌肉疼痛，恶心或呕吐（尤其是儿童或青少年），不寻常的疲劳或虚弱。

Bone pain, constipation (especially in children or adolescents), diarrhea, drowsiness, dryness of mouth; headache (continuing), increased thirst, increase in frequency of urination, especially at night, or in amount of urine, irregular heartbeat, itching skin, loss of appetite, metallic taste, muscle pain, nausea or vomiting (especially in children or adolescents), unusual tiredness or weakness.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

容易吸收。

Readily absorbed.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S28,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29362900
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6
• 包装等级：
  Ⅱ
• 危险类别：
  6.1
• 危险标志：
  GHS02,GHS07
• 危险性描述：
  H225,H319
• 危险性防范说明：
  P210,P280,P305 + P351 + P338,P337 + P313,P403 + P235

制备方法与用途

骨化二醇简介

骨化二醇(calcifediol)是人体内维生素D3(VD3)在肝脏中通过VD3羟化酶的作用转化而来。它对空气、热和光敏感，易溶于乙醇等极性有机溶剂，不溶于水。由美国Upjohn公司在上世纪八十年代开发并上市，主要用于治疗老年人骨质疏松症等各种慢性骨紊乱，以及与慢性肾衰竭相关的代谢性骨病。

骨病治疗药物

维生素D在人体中的自然来源主要依赖于太阳光的紫外线作用，使7-脱氢胆甾醇转化成维生素D3。维生素D3首先在肝脏中通过维生素D3羟化酶的作用转化为骨化二醇，在血液中，维生素D3主要以骨化二醇的形式存在，随后在肾脏进一步被转化为1,25-二羟基维生素D3（简称骨化三醇）和24,25-二羟基维生素D3。骨化三醇的活性是骨化二醇的2-5倍，两者都能促进骨骼对钙的重吸收以及小肠对Ca²⁺的吸收。骨化二醇能调节体内钙、磷代谢，促进小肠对钙、磷的吸收，并促进钙、磷在骨组织中沉积，进而促进骨形成。

骨软化症和佝偻病（儿童中导致畸形的严重骨软化）的主要特征是骨矿化障碍和未钙化的骨样组织或软骨聚集。维生素D相关的骨软化症会伴随血清钙、磷水平减低或正常，以及血清碱性磷酸酶增高，并且继发甲状旁腺激素（PTH）增高。

骨质疏松的特征是骨组织减少从而增加了骨折的风险。病理机制可能是骨吸收速率增加，超过骨形成；或是骨形成减少而骨吸收仍然正常或降低。长期进行性的骨质流失可能导致脊柱压缩和塌陷，引起疼痛、身材变矮和脊柱后凸。患者也可能发生外周部位的骨折。

生理功能与作用

骨化二醇本身具有一定活性，可用于治疗骨质疏松症、佝偻病及骨软化症等代谢性骨病，并且还能用于血液透析引起的低血钙症。在慢性肾衰竭合并代谢性骨病的患者中，在进行透析期间即可应用此药物。它能提高血清钙水平，降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平，改善纤维性骨炎的放射学和组织学特征（无论是否伴有骨软化）。骨吸收、甲状腺功能亢进引起的骨病征象及矿化缺陷均会减轻，对于患有骨软化症的患者或由于肾性骨营养不良或甲状腺功能不全未能充分发育的儿童，它可能比骨化三醇更有利。在这些情况下，可以使用骨化二醇与骨化三醇合剂进行治疗。然而，在伴有胃肠疾病的骨软化情况下，则以骨化二醇为佳选择。

如果由于肝病导致体内25-OH-D3生成障碍而继发骨软化时，也可尝试使用骨化二醇。但由铝中毒引起的骨软化则不适用维生素D制剂治疗。

适应症

骨化二醇适用于治疗老年人的骨质疏松症及其他慢性骨紊乱、以及慢性肾衰竭相关的代谢性骨病等病症。

不良反应和注意事项

过量使用骨化二醇可能导致血钙增高，尿量也可能增多。调整剂量期间，至少每周需监测一次血钙水平；一旦发现血钙升高应立即停药。

孕妇使用本品尚未有足够的对照研究证实其安全性，但在实验动物中已有致畸作用的发现。美国食品药品监督管理局（FDA）将此药物归类为妊娠C类药物。

对于正在应用洋地黄的患者，应谨慎使用维生素D，因为血钙增高可能导致心律失常。其他不良反应和注意事项可参见《维生素D2》即麦角骨化醇（ergocalciferol）的相关说明。

过量使用的维生素D2作用强烈且可能造成损害，血钙增高的后果包括胃肠及中枢神经系统病变、软组织钙化以及严重的肾脏并发症甚至死亡。如果停药后肾损伤仍持续存在，也可能需要较长时间才能恢复。即使是用量并不过大者，也可能会因为敏感性增加而出现不良反应。

骨化二醇吸收迅速，在4～8小时内达到血清峰值浓度，并与蛋白质结合进行转运，其半衰期约为16天。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  骨化二醇 在 二苯基二硒醚 作用下， 以 正己烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (1R,3E)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  一种维生素D类似物中间体的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种维生素D类似物中间体的合成方法,本发明公开了由顺式起始物(Ⅰ)制备反式中间体(Ⅱ)的光化学反应方法。该方法制备的中间体可以作为合成活性维生素D类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇)的中间体，可以缩短此类活性物质的生产周期，并提高收率。

  公开号：

  CN110204469B
• 作为产物：
  描述：

  维生素 D3 在 双氧水 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 1.0h， 以100%的产率得到骨化二醇
  参考文献：
  名称：

  灰霉菌过氧化物酶生产25-羟基维生素D的区域选择性羟化反应

  摘要：

  维生素D 3（胆钙化固醇）和维生素D 2（麦角钙化固醇）的单羟基化代谢物（通常称为25-羟基钙化固醇）比维生素D （钙化固醇）更适合于多种疾病和其他应用。这项工作描述了从容易获得的胆钙化醇和麦角钙化醇开始制备25-羟基钙化醇的新型生物技术方法。该方法通过使用灰霉菌真菌的过氧化物酶（来自测序基因组的基因模型CC1G_08427T0 ）在温和且环境友好的条件下使这些化合物（在C-25位置）的区域选择性（100％）羟基化，从而催化单氧合反应。 H 2 O 2作为唯一的共底物（过氧化酶）。胆钙化固醇和麦角钙化固醇的羟基化是真正的过氧化，如通过将H 2 18 O 2中的18 O掺入产品中所证明的。过氧合酶具有与其重组性质相关的其他优势，可在工业宿主中进行酶工程和低成本过表达。因此，过氧合酶是生产维生素D活性代谢产物的有前途的生物催化剂。

  DOI：

  10.1002/cctc.201402795

文献信息

• [EN] IMIDAZOLIUM REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY<br/>[FR] RÉACTIF D'IMIDAZOLIUM POUR SPECTROMÉTRIE DE MASSE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021234004A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to compounds which are suitable to be used in mass spectrometry as well as methods of mass spectrometric determination of analyte molecules using said compounds.

  本发明涉及适用于质谱的化合物，以及利用该化合物进行分析物分子的质谱测定方法。
• Vitamin D derivative having substituent at 2beta-position
  申请人：CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

  公开号：US20020045772A1

  公开（公告）日：2002-04-18

  A steroid intermediate has the formula (II): 1 wherein A denotes alkylene of 2 to 10 carbons; X denotes halogen; R a , R b and R c denote, independently hydrogen or hydroxyl protecting group; and R p , R q , R y and R z are such that R p and R q together form a double bond between the 5-position and the 6-position and R y and R z together form a double bond between the 7-position and the 8-position, or R q and R y together form a double bond between the 6-position and the 7-position and R p and R z are bound to a dienophile capable of protecting conjugated double bonds.

  一种甾体中间体具有公式(II)：1，其中A代表2至10个碳原子的烷基；X代表卤素；Ra、Rb和Rc分别独立表示氢或羟基保护基团；而Rp、Rq、Ry和Rz是这样的，即Rp和Rq共同在5位和6位之间形成一个双键，Ry和Rz共同在7位和8位之间形成一个双键，或者Rq和Ry共同在6位和7位之间形成一个双键，而Rp和Rz则与能保护共轭双键的二烯烃基团结合。
• [EN] SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF 2-METHYLENE ANALOGS OF CALCITRIOL AND RELATED COMPOUNDS<br/>[FR] SYNTHÈSE ET ACTIVITÉ BIOLOGIQUE D'ANALOGUES 2-MÉTHYLÈNE DU CALCITRIOL ET DE COMPOSÉS APPARENTÉS
  申请人：WISCONSIN ALUMNI RES FOUND

  公开号：WO2017023617A1

  公开（公告）日：2017-02-09

  Disclosed are 2-methylene analogs of vitamin D3 and related compounds, their biological activities, and various pharmaceutical uses for these analogs. Particularly disclosed are 1α-hydroxy-2-methylene-vitamin D3, (20S)-1α-hydroxy-2-methylene- vitamin D3, and (5E)- 1α,25-dihydroxy-2-methylene- vitamin D3, their biological activities, and various pharmaceutical uses for these compounds including methods of treating and/or preventing bone diseases and disorders.

  公开了维生素D3的2-亚甲基类似物及相关化合物，它们的生物活性以及这些类似物的各种药用用途。特别公开了1α-羟基-2-亚甲基-维生素D3、(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-维生素D3和(5E)-1α,25-二羟基-2-亚甲基-维生素D3，它们的生物活性以及这些化合物的各种药用用途，包括治疗和/或预防骨骼疾病和失调的方法。
• 3-Desoxy-2-Methylene-Vitamin D Analogs and Their Uses
  申请人：WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION

  公开号：US20130102567A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  This invention discloses 3-desoxy-2-methylene-vitamin D analogs, and specifically (20S)-3-desoxy-1α,25-dihydroxy-2-methylene-vitamin D 3 and (20R)-3-desoxy-1α, 25-dihydroxy-2-methylene-vitamin D 3 as well as pharmaceutical uses therefor. These compounds exhibit relatively high binding activity and pronounced activity in arresting the proliferation of undifferentiated cells and inducing their differentiation to monocytes thus evidencing use as anti-cancer agents especially for the treatment or prevention of osteosarcoma, leukemia, colon cancer, breast cancer, skin cancer or prostate cancer. These compounds also exhibit relatively high calcemic activity evidencing use in the treatment of bone diseases.

  本发明公开了3-脱氧-2-亚甲基-维生素D类似物，尤其是(20S)-3-脱氧-1α,25-二羟基-2-亚甲基-维生素D3和(20R)-3-脱氧-1α,25-二羟基-2-亚甲基-维生素D3以及其医药用途。这些化合物具有相对较高的结合活性和显著抑制未分化细胞增殖并诱导其向单核细胞分化的活性，因此可用作抗癌剂，特别用于治疗或预防骨肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。这些化合物还具有相对较高的钙调活性，可用于治疗骨骼疾病。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。