N-（5-（N-（4-（1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基）苯基）氨磺酰基）-4-甲基噻唑-2-基）乙酰胺 | 1335106-03-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-（5-（N-（4-（1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基）苯基）氨磺酰基）-4-甲基噻唑-2-基）乙酰胺
• 英文名称: SR1001
• 英文别名: N-[5-[[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]sulfamoyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide
• CAS: 1335106-03-0
• 化学式: C₁₅H₁₃F₆N₃O₄S₂
• 分子量: 477.408
• InChiKey: OZBSSKGBKHOLGA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.640±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319

制备方法与用途

生物活性

SR1001 是 RORα 的反向激动剂，对 RORα 和 RORγ 的 Ki 值分别为 172 nM 和 111 nM。

靶点

Target	Value
RORγ	111 nM (Ki)
RORα	172 nM (Ki)

体外研究

SR1001 可通过抑制 IL-17A 基因表达和蛋白生产，抑制小鼠 Tb7 细胞的发育。该药物以剂量依赖性方式减少共激活剂 TRAP220 NR box 2 肽与 RORγ 的相互作用（IC50 约为 117 nM）。此外，当添加到分化的小鼠或人类 Tb7 细胞中时，SR1001 还抑制了细胞因子的表达。

体内研究

SR1001 能有效抑制小鼠自身免疫疾病的临床严重程度。给 C57BL/6 小鼠注射 SR1001 后，可以抑制肝 ROR 目标基因 Cyp7b1、Rev-erbα 和 Serpine 1 的表达。此外，SR1001 作为 RORα 反向激动剂，可消除小鼠中柠檬酸合酶 mRNA 的昼夜节律模式表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  苯胺 在 2,6-二甲基吡啶 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 N-（5-（N-（4-（1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基）苯基）氨磺酰基）-4-甲基噻唑-2-基）乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  与视黄酸受体相关的孤儿受体-α的一系列磺酰胺逆激动剂的发现和优化

  摘要：

  背景：尽管业界大力开发用于自身免疫性疾病的RORγ调节剂，但尚无迹象表明有努力将近亲RORα靶向类似适应症。这可能是由于误解认为RORα相对于RORγ是多余的，或者是为RORα培养易于处理的起始点固有的困难。RORα-选择性调节剂将是有用的工具，以询问这种被研究不足的孤儿核受体的生物学。 目的：这项研究工作的目的是从已知的LXR激动剂T0901317开始确定和优化RORα的合成配体。 方法：合成了45种磺酰胺铅（1）的类似物，并在基于细胞的测定中评估了其抑制RORα，RORγ和LXRα转录活性的能力。类似物通过1 H-NMR，13 C-NMR和LC-MS分析进行表征。在腹膜内（ip）和口服（po）给药的大鼠中评估了选择性最高的RORα反向激动剂的药代动力学特征。 结果：结构-活性关系研究导致了有效的双重RORα/RORγ反向激动剂以及RORα-选择性反向激动剂（20，28）。通过除去磺酰胺

  DOI：

  10.2174/1573406415666190222124745

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE RETINOIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTORS<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS ORPHELINS LIÉS AU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE
  申请人：GRIFFIN PATRICK R

  公开号：WO2011115892A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The invention provides small molecule modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors such as RORα RORβ, or RORγ. Compounds of the invention can be effective modulators at concentrations ineffective to act on LXR receptors, or on other nuclear receptors, or other biological targets. Methods of modulation the RORs and methods of treating metabolic disorders, immune disorders, cancer, and CNS disorders wherein modulation of an ROR is medically indicated are also provided.

  这项发明提供了调节视黄酸受体相关孤儿受体的小分子调节剂，如RORα、RORβ或RORγ。该发明的化合物可以在无法对LXR受体或其他核受体或其他生物靶点产生作用的浓度下起到有效的调节作用。还提供了调节RORs的方法以及治疗代谢紊乱、免疫紊乱、癌症和中枢神经系统紊乱的方法，其中调节ROR在医学上是指示的。
• CYCLIC AMINE DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
  申请人：Toray Industries, Inc.

  公开号：US20180370916A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  A compound has retinoid-related orphan receptor γ antagonist activity and shows a therapeutic effect or a preventive effect on autoimmune diseases such as multiple sclerosis or psoriasis or allergic diseases, including allergic dermatitis or the like, such as contact dermatitis or atopic dermatitis. The cyclic amine derivative is represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.

  一种化合物具有类视黄醇相关孤儿受体γ拮抗活性，并对自身免疫性疾病如多发性硬化或牛皮癣或过敏性疾病，包括过敏性皮炎等，如接触性皮炎或特应性皮炎等，显示治疗效果或预防效果。该环胺衍生物由以下公式或其药理学可接受的盐表示。
• [EN] MODULATORS OF ORPHAN NUCLEAR RECEPTORS FOR TREATING PANCREATITIS, GLIOBLASTOMA, SARCOPENIA AND STROKE<br/>[FR] MODULATEURS DE RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES ORPHELINS DESTINÉS À TRAITER LA PANCRÉATITE, LE GLIOBLASTOME, LA SARCOPÉNIE ET UN ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2022094435A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  Compounds, compositions and methods for modulating retinoic acid receptor-like orphan receptors (ROR) so as to increase FGF21 levels, and treating and preventing disorders associated with FGF21, such as pancreatitis, sarcopenia, stroke, and traumatic brain injury, and to increase miR-122 levels, and treating and preventing disorders such as glioblastoma.

  化合物、组合物和方法，用于调节视黄酸受体样孤儿受体（ROR），以增加FGF21水平，并治疗和预防与FGF21相关的疾病，如胰腺炎、肌肉萎缩、中风和创伤性脑损伤，并增加miR-122水平，并治疗和预防胶质母细胞瘤等疾病。
• Suppression of TH17 differentiation and autoimmunity by a synthetic ROR ligand
  作者：Laura A. Solt、Naresh Kumar、Philippe Nuhant、Yongjun Wang、Janelle L. Lauer、Jin Liu、Monica A. Istrate、Theodore M. Kamenecka、William R. Roush、Dušica Vidović、Stephan C. Schürer、Jihong Xu、Gail Wagoner、Paul D. Drew、Patrick R. Griffin、Thomas P. Burris

  DOI：10.1038/nature10075

  日期：2011.4

  The nuclear receptors RORα and RORγt (retinoic acid receptor-related orphan receptors α and γt) are essential for the development of TH17 cells, the T-helper cells that produce interleukin-17. Two groups report the identification of RORγt inhibitors, compounds that could have potential in the treatment of autoimmune diseases. Huh et al. used a chemical screen in an insect-cell-based reporter system to identify the cardiac glycoside digoxin and various derivatives as inhibitors of the transcriptional activity of RORγt. Through this mechanism, these compounds block the differentiation of TH17 cells in mice, and inhibit interleukin-17 production in vitro in human T cells. Solt et al. describe a synthetic ligand, named SR1001, that functions as an inverse agonist for RORα and RORγt, and show that it blocks TH17 development in vitro and inhibits experimental encephalomyelitis in mice. T-helper cells that produce interleukin-17 (TH17 cells) are a recently identified CD4+ T-cell subset with characterized pathological roles in autoimmune diseases1,2,3. The nuclear receptors retinoic-acid-receptor-related orphan receptors α and γt (RORα and RORγt, respectively) have indispensible roles in the development of this cell type4,5,6,7. Here we present SR1001, a high-affinity synthetic ligand—the first in a new class of compound—that is specific to both RORα and RORγt and which inhibits TH17 cell differentiation and function. SR1001 binds specifically to the ligand-binding domains of RORα and RORγt, inducing a conformational change within the ligand-binding domain that encompasses the repositioning of helix 12 and leads to diminished affinity for co-activators and increased affinity for co-repressors, resulting in suppression of the receptors’ transcriptional activity. SR1001 inhibited the development of murine TH17 cells, as demonstrated by inhibition of interleukin-17A gene expression and protein production. Furthermore, SR1001 inhibited the expression of cytokines when added to differentiated murine or human TH17 cells. Finally, SR1001 effectively suppressed the clinical severity of autoimmune disease in mice. Our data demonstrate the feasibility of targeting the orphan receptors RORα and RORγt to inhibit specifically TH17 cell differentiation and function, and indicate that this novel class of compound has potential utility in the treatment of autoimmune diseases.

  核受体RORδ±和RORδ³t（视黄酸受体相关孤儿受体δ±和δ³t）对TH17细胞（产生白细胞介素-17的T辅助细胞）的发育至关重要。两个研究小组报告了 ROR δ³t 抑制剂的鉴定结果，这些化合物可能具有治疗自身免疫性疾病的潜力。Huh 等人在基于昆虫细胞的报告系统中进行了化学筛选，发现强心甙地高辛和各种衍生物是 RORγt 转录活性的抑制剂。通过这种机制，这些化合物能阻止小鼠 TH17 细胞的分化，并抑制体外人类 T 细胞白细胞介素-17 的产生。Solt 等人描述了一种名为 SR1001 的合成配体，这种配体可作为 RORα 和 RORγt 的反向激动剂发挥作用，研究表明它能阻止 TH17 细胞在体外发育，并能抑制小鼠实验性脑脊髓炎。产生白细胞介素-17 的 T 辅助细胞（TH17 细胞）是最近发现的一种 CD4+ T 细胞亚群，在自身免疫性疾病中具有明显的病理作用1,2,3。核受体视黄酸受体相关孤儿受体δ±和δ³t（分别为 ROR δ±和 RORδ³t）在这种细胞类型的发育过程中发挥着不可或缺的作用4,5,6,7。我们在这里介绍一种高亲和力合成配体 SR1001，它是一类新型化合物中的第一种，对 RORα 和 RORγt 都具有特异性，能抑制 TH17 细胞的分化和功能。SR1001 能与 RORα 和 RORγt 的配体结合结构域特异性结合，诱导配体结合结构域内的构象变化，其中包括螺旋 12 的重新定位，导致对共激活剂的亲和力降低，对共抑制剂的亲和力增加，从而抑制受体的转录活性。通过抑制白细胞介素-17A基因的表达和蛋白的产生，SR1001抑制了小鼠TH17细胞的发育。此外，SR1001 还能抑制已分化的小鼠或人类 TH17 细胞中细胞因子的表达。最后，SR1001 能有效抑制小鼠自身免疫性疾病的临床严重程度。我们的数据证明了靶向孤儿受体 RORα 和 RORγt 特异性抑制 TH17 细胞分化和功能的可行性，并表明这一类新型化合物在治疗自身免疫性疾病方面具有潜在的用途。
• MODULATORS OF THE NUCLEAR HORMONE RECEPTOR ROR
  申请人：Kamenecka Theodore Mark

  公开号：US20140187554A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  The invention provides small molecule modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors such as RORα, RORβ, or RORγ. Compounds of the invention can be effective modulators at concentrations ineffective to act on LXR receptors, or on other nuclear receptors, or other biological targets. Methods of modulation the RORs and methods of treating metabolic disorders, immune disorders, cancer, and CNS disorders wherein modulation of an ROR is medically indicated are also provided.

  本发明提供了维甲酸受体相关孤儿受体（如RORα、RORβ或RORγ）的小分子调节剂。该发明的化合物可以在无法作用于LXR受体、其他核受体或其他生物靶点的浓度下有效调节剂。本发明还提供了调节ROR的方法以及治疗代谢性疾病、免疫性疾病、癌症和中枢神经系统疾病的方法，其中调节ROR在医学上是必要的。