N’-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲 | 942918-07-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: N’-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲
• 中文别名: AURORAB和C抑制剂(GSK1070916)；3-(4-(4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-1,1-二甲基脲；N'-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲；N’-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲；N'-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲；GSK1070916抑制剂；-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲；佛司可林.毛喉萜
• 英文名称: GSK1070916
• 英文别名: N’-[4-[4-[2-[3-(dimethylaminomethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl]phenyl]-N,N-dimethylurea；4-[3-(4-N,N-dimethylcarbamylaminophenyl)-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-[3-(dimethylaminomethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine；3-(4-(4-(2-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)-1,1-dimethylurea；GSK-1070916；NMI-900；N'-{4-[4-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl]phenyl}-N,N-dimethylurea；3-[4-[4-[2-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-1-ethylpyrazol-3-yl]phenyl]-1,1-dimethylurea
• CAS: 942918-07-2
• 化学式: C₃₀H₃₃N₇O
• 分子量: 507.638
• InChiKey: QTBWCSQGBMPECM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.21
• 溶解度：
  DMSO 中≥25.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  82.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

GSK1070916是一种可逆的、ATP竞争性的Aurora B/C抑制剂，IC50分别为3.5 nM和6.5 nM，比作用于紧密相关的Aurora A-TPX2复合体选择性高100倍以上。Phase 1。

体外研究

GSK1070916选择性抑制Aurora B（K_i为0.38 nM）和Aurora C（K_i为1.5 nM），而作用于Aurora A的K_i值高达490 nM。Aurora B和Aurora C的抑制是时间依赖性的，酶抑制解离半衰期分别为＞480 min和270 min。此外，GSK1070916也是ATP竞争性抑制剂。

处理人肿瘤细胞时，GSK1070916剂量依赖性地抑制Aurora B特异性底物丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。此外，在超过100种广泛肿瘤类型的细胞系中，GSK1070916抑制肿瘤细胞增殖，EC50值＜10 nM，中值EC50为8 nM。

尽管GSK1070916对增殖细胞具有有效活性，但在原代、不分裂的正常人血管内皮细胞中的效能在显著变化。此外，处理后的细胞不会停滞在有丝分裂期，而是不能分裂而变为多倍体，最终导致细胞凋亡。

另一项研究显示，高水平染色体数与抗Aurora B和C的抑制相关，表明具有绕开高倍性检查点机制的细胞对GSK1070916耐药。

体内研究

GSK1070916在小鼠模型中剂量依赖性地抑制Aurora B特定底物的磷酸化作用。其广泛的细胞活性与其抗肿瘤效果一致，在包括乳腺、结肠和两种白血病在内的10种人肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-[4-[3-(4-氨基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯甲胺 以46的产率得到N’-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲
  参考文献：
  名称：

  Azaindole inhibitors of aurora kinases

  摘要：

  本发明涉及一种由公式（I）表示的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物能够抑制极化子激酶，因此特别适用于治疗多种疾病，包括实体肿瘤癌和血液系统肿瘤。

  公开号：

  US07282588B2

文献信息

• Discovery of GSK1070916, a Potent and Selective Inhibitor of Aurora B/C Kinase
  作者：Nicholas D. Adams、Jerry L. Adams、Joelle L. Burgess、Amita M. Chaudhari、Robert A. Copeland、Carla A. Donatelli、David H. Drewry、Kelly E. Fisher、Toshihiro Hamajima、Mary Ann Hardwicke、William F. Huffman、Kristin K. Koretke-Brown、Zhihong V. Lai、Octerloney B. McDonald、Hiroko Nakamura、Ken A. Newlander、Catherine A. Oleykowski、Cynthia A. Parrish、Denis R. Patrick、Ramona Plant、Martha A. Sarpong、Kosuke Sasaki、Stanley J. Schmidt、Domingos J. Silva、David Sutton、Jun Tang、Christine S. Thompson、Peter J. Tummino、Jamin C. Wang、Hong Xiang、Jingsong Yang、Dashyant Dhanak

  DOI：10.1021/jm901870q

  日期：2010.5.27

  over Aurora A. Biochemical characterization revealed that compound 17k has an extremely slow dissociation half-life from Aurora B (>480 min), distinguishing it from clinical compounds 1 and 2. In vitro treatment of A549 human lung cancer cells with compound 17k results in a potent antiproliferative effect (EC50 = 7 nM). Intraperitoneal administration of 17k in mice bearing human tumor xenografts leads

  Aurora激酶在有丝分裂的调控中起关键作用，并经常在人类肿瘤中过度表达或扩增。选择性抑制剂可能为治疗具有Aurora激酶扩增的肿瘤提供新的疗法。在这里，我们描述了基于7氮杂吲哚的系列研究中的领先优化工作，最终确定了GSK1070916（17k）。该系列进展的关键是将含有碱性胺的2-芳基引入到氮杂吲哚上，从而显着改善了细胞活性。化合物17k是具有K i的Aurora B和C的有效且选择性的ATP竞争性抑制剂*值分别为0.38±0.29和1.5±0.4 nM，并且是Aurora A的选择性> 250倍。生化特征表明，化合物17k与Aurora B的解离半衰期非常慢（> 480分钟），这与之区别开来来自临床化合物1和2。用化合物17k体外治疗A549人肺癌细胞可产生有效的抗增殖作用（EC 50 = 7 nM）。在携带人类肿瘤异种移植物的小鼠中腹膜内施用17k会导致人类结肠癌（Colo205）丝
• AZAINDOLE INHIBITORS OF AURORA KINASES
  申请人：DHANAK Dashyant

  公开号：US20070149561A1

  公开（公告）日：2007-06-28

  The present invention relates to a compound represented by Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts. Compounds of the present invention inhibit Aurora kinase, making them especially suitable for the treatment of a number of diseases, including solid tumor cancers and hematological cancers.

  本发明涉及一种由化学式（I）表示的化合物： 及其药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制极化激酶，使其特别适用于治疗多种疾病，包括实体肿瘤癌和血液系统癌症。
• Azaindole inhibitors of Aurora kinases
  申请人：SmithKline Beecham

  公开号：US07605266B2

  公开（公告）日：2009-10-20

  The present invention relates to a compound represented by Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts. Compounds of the present invention inhibit Aurora kinase, making them especially suitable for the treatment of a number of diseases, including solid tumor cancers and hematological cancers.

  本发明涉及一种由公式（I）表示的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物能够抑制极化子激酶，使其特别适用于治疗多种疾病，包括实体瘤癌和血液系统癌症。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COVID-19
  申请人：Dompe' Farmaceutici S.P.A.

  公开号：EP3875078A1

  公开（公告）日：2021-09-08

  The present invention relates to compounds that are able to inhibt 3CL protease of COVID-19 virus, SARS-Cov-2

  本发明涉及能够抑制 COVID-19 病毒、SARS-Cov-2 病毒的 3CL 蛋白酶的化合物。