OSI-027; 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸 | 936890-98-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: OSI-027; 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸
• 中文别名: 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸；OSI-027;反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸
• 英文名称: OSI-027
• 英文别名: Osi-027；4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid
• CAS: 936890-98-1
• 化学式: C₂₁H₂₂N₆O₃
• 分子量: 406.444
• InChiKey: JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >149°C (subl.)
• 密度：
  1.59
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

OSI-027 (ASP4786, CERC 006, AEVI-006) 是一种选择性的高效双重 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。在无细胞试验中，其对 mTORC1 的 IC50 值为 22 nM，mTORC2 的 IC50 值为 65 nM。OSI-027 对 mTOR 的选择性远高于 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 或 DNA-PK（高约100倍）。该药物可诱导癌细胞自噬，并在Ⅰ期临床试验中表现出疗效。

靶点

Target	Value
mTOR (Cell-free assay)	4 nM
mTORC1 (Cell-free assay)	22 nM
mTORC2 (Cell-free assay)	65 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	0.42 μM

体外研究

OSI-027 对 mTORC1 和 mTORC2 呈现选择性和 ATP 竞争性抑制活性，IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。此外，该药物能够抑制磷酸化的 4E-BP 的 mTOR 信号，细胞试验中 IC50 为 1 μM。OSI-027 对多种源自骨髓/巨核细胞的急性白血病细胞系，包括 U937、KG-1、KBM-3B、ML-1、HL-60 和 MEG-01 细胞表现出剂量依赖性的抗增殖活性。最近的研究表明，OSI-027 对 mTORC1/2 的抑制能有效抑制乳腺癌细胞中 Akt (S473) 的磷酸化和细胞增殖。

体内研究

在 GEO 结肠直肠异种移植物模型中，给予 OSI-027（65 mg/kg）能够显著抑制 mTORC1 和 mTORC2 效应器的磷酸化，包括 4E-BP1、Akt 和 S6。此外，OSI-027 能同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，并且对 mTORC1 的抑制效果优于雷帕霉素。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  OSI-027; 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.17h， 以96%的产率得到trans-4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-cyclohexanecarboxylic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] MTOR INHIBITOR SALT FORMS
  [FR] FORMES DE SEL INHIBITEUR DE MTOR

  摘要：

  公开号：

  WO2009117482A8

文献信息

• [EN] RAPAMYCIN ANALOGS AS MTOR INHIBITORS<br/>[FR] ANALOGUES DE LA RAPAMYCINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE MTOR
  申请人：REVOLUTION MEDICINES INC

  公开号：WO2018204416A1

  公开（公告）日：2018-11-08

  The present disclosure relates to rapamycin analogs of the general Formula (I). The compounds are inhibitors of mTOR and thus useful for the treatment of cancer, immune-mediated diseases and age related conditions.

  本公开涉及一般式（I）的雷帕霉素类似物。这些化合物是mTOR的抑制剂，因此对于治疗癌症、免疫介导性疾病和与年龄相关的疾病是有用的。
• AMPHIPHILIC DRUG-DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY, COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION AND USES THEREOF
  申请人：Shanghai Jiao Tong University

  公开号：US20150031644A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides novel amphiphilic drug-drug conjugates useful as cancer therapeutics, and compositions and methods thereof.

  这项发明提供了作为癌症治疗药物有用的新型两性药物-药物共轭物，以及相关的组合物和方法。
• PROCESS FOR SUBSTITUTED 3-AMINO-5-OXO-4,5-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZINES
  申请人：Dong Hanqing

  公开号：US20120108812A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  Processes including preparation of trans-4-[(3-amino-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazin-6-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester, and its conversion to trans-4-(4-amino-5-substituted-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-cyclohexanecarboxylic acid compounds.

  该过程包括制备trans-4-[(3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-6-基甲基)-氨甲酰基]-环己烷羧酸甲酯，以及将其转化为trans-4-(4-氨基-5-取代咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物。
• mTOR INHIBITOR SALT FORMS
  申请人：Castelhano Arlindo L.

  公开号：US20110015197A1

  公开（公告）日：2011-01-20

  Salt forms of mTOR inhibitors of the Formula (I): and methods of preparation, formulation, and use in treating disease.

  公式（I）的mTOR抑制剂的盐形式及其制备、配方和治疗疾病的方法。
• Amphiphilic drug-drug conjugates for cancer therapy, compositions and methods of preparation and uses thereof
  申请人：Shanghai Jiao Tong University

  公开号：US10463743B2

  公开（公告）日：2019-11-05

  The invention provides novel amphiphilic drug-drug conjugates useful as cancer therapeutics, and compositions and methods thereof.

  本发明提供了可用于癌症治疗的新型两亲性药物共轭物及其组合物和方法。