OSI 420; 2-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹唑啉基]氧]乙醇盐酸盐 | 183320-51-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: OSI 420; 2-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹唑啉基]氧]乙醇盐酸盐
• 中文别名: OSI420;2-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹唑啉基]氧]乙醇盐酸盐
• 英文名称: 2-[4-(3-Ethynyl-phenylamino)-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-6-yloxy]-ethanol hydrochloride
• 英文别名: 2-((4-((3-ethynylphenyl)amino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl)oxy)ethanol hydrochloride；desmethyl erlotinib hydrochloride；OSI-420；Desmethyl Erlotinib；2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol;hydrochloride
• CAS: 183320-51-6
• 化学式: C₂₁H₂₁N₃O₄*ClH
• 分子量: 415.876
• InChiKey: BUOXOWNQZVIETJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：50 mg/mL（120.23 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.17
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  85.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

OSI-420（DesMethyl Erlotinib, CP-473420）是厄洛替尼的一种活性代谢产物，是一种EGFR抑制剂，其IC50值为2 nM。

靶点

Target	Value
EGFR	2 nM

体外研究

OSI-420是厄洛替尼在人血浆中的主要代谢物。短期静脉输注后，厄洛替尼从血浆中以双指数形式消失，平均终末半衰期为5.2小时，平均清除率为128 ml/min/m²。OSI-420在血浆中的药时曲线下面积是厄洛替尼的30%（范围为12%-59%），且其清除率比厄洛替尼高5倍多。厄洛替尼和OSI-420等效，两者结合浓度能够超过完整肿瘤细胞中对EGFR酪氨酸激酶抑制作用的IC50值（7.9 ng/mL 或 20 nM）。在完整细胞中，包括HNS头颈瘤细胞（IC50 20 nM）、DiFi结肠癌细胞和MDA MB-468乳腺癌细胞等，厄洛替尼有效抑制EGFR活化。厄洛替尼（1 μM）在DiFi结肠癌细胞中诱导细胞凋亡。

此外，厄洛替尼能够抑制一系列NSCLC细胞系的生长，包括A549、H322、H3255、H358、H661、H1650、H1975和H1299，其IC50范围为29 nM至>20 μM。厄洛替尼（2 μM）显著抑制AsPC-1和BxPC-3胰腺癌细胞的生长。厄洛替尼盐酸盐与吉西他滨结合在KRAS突变型胰腺癌细胞中表现出叠加作用，10 μM 厄洛替尼能够抑制EGFR Y845（Src依赖性磷酸化）和Y1068（自身磷酸化）位点的磷酸化。OSI-420与厄洛替尼结合能下调RApAMycin刺激的Akt活性，并对细胞生长抑制产生协调作用。

体内研究

在100 mg/kg剂量下，厄洛替尼能够完全防止EGF诱导的无胸腺小鼠体内异种移植物生长的人HN5肿瘤中EGFR自磷酸化，以及治疗小鼠肝脏中EGFR自磷酸化。此外，厄洛替尼减少异种移植的人AML细胞的生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline-4(3H)-thione 在 水 、 氢溴酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 18.17h， 生成 OSI 420; 2-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹唑啉基]氧]乙醇盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  厄洛替尼的两种活性异构体代谢产物的新合成途径及其对几种肿瘤细胞系的生物活性研究

  摘要：

  研究了厄洛替尼的两种活性异构体代谢产物的合成和差异抗增殖活性。该合成过程已证明避免了不稳定的4-氯喹唑啉中间体和漫长的过程。通过1 H NMR，13 C NMR和ESI-TOF MS鉴定出新的中间体和最终化合物，并通过高效液相色谱法测定其纯度。体外增殖试验表明，与厄洛替尼对照组相比，这两种代谢物对某些常规肿瘤细胞系和EGFR酪氨酸激酶过表达肿瘤细胞系具有抗增殖活性，并且在细胞水平上首次报道了它们的抗肿瘤活性。

  DOI：

  10.1002/cjoc.201180305

文献信息

• Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US05747498A1

  公开（公告）日：1998-05-05

  The invention relates to compounds of the formula ##STR1## and to pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R.sup.1, R.sup.2, R.sup.3, R.sup.4, n and m are as defined herein. The compounds of formula I are useful in the treatment of hyperproliferative diseases, such as cancer. The invention further relates to processes of making the compounds of formula I and to methods of using such compounds in the treatment of hyperproliferative diseases.

  该发明涉及公式##STR1##的化合物及其药用盐，其中R.sup.1、R.sup.2、R.sup.3、R.sup.4、n和m如本文所定义。公式I的化合物在治疗高增殖性疾病，如癌症方面是有用的。该发明还涉及制备公式I化合物的方法以及在治疗高增殖性疾病中使用这些化合物的方法。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE QUINAZOLINE
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：WO1996030347A1

  公开（公告）日：1996-10-03

  (EN) The invention relates to certain 4-(substitutedphenylamino)quinazoline derivatives of formula (I), their produgs and pharmaceutically acceptable salts wherein R1, R2, R3, R4, m and n are described in said formula. The compounds of formula (I), their produgs and pharmaceutically acceptable salts are useful for the treatment of hyperproliferative diseases.(FR) Cette invention se rapporte à certains dérivés de 4-(phénylamino substitué) quinazoline de formule (I), leurs prodrogues et leurs sels pharmaceutiquement acceptables où R1, R2, R3, R4, m et n sont tels que décrits dans la formule. Les composés de formule (I), leurs prodrogues et leurs sels pharmaceutiquement acceptables servent au traitement des maladies hyperprolifératives.

  该发明涉及某些4-(取代苯基氨基)喹唑啉衍生物的公式(I)，它们的前药和药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，m和n在所述公式中描述。公式(I)的化合物、它们的前药和药学上可接受的盐用于治疗增生性疾病。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Quinazoline derivatives
  申请人：Pfizer Products Inc.

  公开号：EP2163546B1

  公开（公告）日：2016-06-01