Olcegepant; N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺 | 204697-65-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: Olcegepant; N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺
• 中文别名: Olcegepant;N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺；N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺
• 英文名称: Olcegepant
• 英文别名: BIBN 4096BS；N-[(2R)-1-[[(2S)-6-amino-1-oxo-1-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)hexan-2-yl]amino]-3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-(2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
• CAS: 204697-65-4
• 化学式: C₃₈H₄₇Br₂N₉O₅
• 分子量: 869.656
• InChiKey: ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N

物化性质

• 沸点：
  1091.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.497
• 溶解度：
  DMSO 中≥87 mg/mL，温和加热；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  177
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Olcegepant（BIBN-4096）是一种有效且选择性的降钙素基因相关肽1 (CGRP1) 受体拮抗剂，其IC50和Ki分别为0.03 nM和14.4 pM。

靶点

• IC50: 0.03 nM（CGRP1）
• Ki: 14.4 pM（hCGRP）

体外研究

Olcegepant对人CGRP受体的亲和力高于内源性配体CGRP，并且与肽类拮抗剂CGRP8-37相比，其亲和力高约150倍。Olcegepant能够逆转CGRP介导的脑血管舒张，并抑制模拟偏头痛病理生理机制的代偿动物模型中的神经源性血管扩张。该化合物在灵长类CGRP受体中表现出极大的效力（Ki为14.4±6.3 pM）。多项研究表明，降钙素基因相关肽(CGRP) 受体拮抗剂可能作为一种新的偏头痛治疗手段。

Olcegepant在SK-N-MC细胞中的CGRP受体上表现出竞争性抑制作用。通过灵敏的肌张图技术研究了孤立的人脑、冠状动脉和脂肪组织动脉，结果显示CGRP以浓度依赖的方式诱导放松反应，而这种反应能够被Olcegepant以竞争性方式拮抗。

体内研究

在1至30 μg/kg（静脉注射）剂量范围内，Olcegepant (BIBN4096BS) 可抑制由刺激三叉神经节释放的CGRP对恒河猴面部血流的影响。预先给予Olcegepant (900 μg/kg) 可通过57%抑制辣椒素诱导的脊髓三叉神经核Fos蛋白表达。相比之下，Olcegepant预处理并未改变三叉神经节中磷酸化细胞外信号调节激酶的表达。

在CCI-ION大鼠模型中，Olcegepant (0.3至0.9 mg/kg, 静脉注射) 显著减少了机械性痛觉过敏现象。Olcegepant（0.6 mg/kg, 静脉注射）显著减少了脊髓三叉神经核的c-Fos免疫染色细胞数量和ATF3转录本表达（神经元损伤标志物），但并未改变三叉神经节中白介素-6的表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[5-[[3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-2-[[4-(2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-3-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]propanoyl]amino]-6-oxo-6-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)hexyl]carbamate 生成 Olcegepant; N-[2-[5-氨基-1(S)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰基]戊基氨基]-1(R)-(3,5-二溴-4-羟基苄基)-2-氧代乙基]-4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2744-2748

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE CONVENANT COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR GCRP
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009080682A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  The present invention relates to novel compounds that are CGRP receptor antagonists, processes for their preparation, to compositions containing them and to their use in the treatment of migraine, headache, and cluster headache.

  本发明涉及新型化合物，这些化合物是CGRP受体拮抗剂，涉及它们的制备方法，含有它们的组合物，以及它们在治疗偏头痛、头痛和丛集性头痛中的应用。
• Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
  申请人：Linz Guenter

  公开号：US20050192230A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  The present application relates to a process for preparing the CGRP-antagonist 1-[N 2 -[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine of formula by means of which this compound can be prepared in large amounts, in high yields and with high purity.

  本申请涉及一种制备CGRP拮抗剂1-[N2-[3,5-二溴-N-[[4-(3,4-二氢-2(1H)-氧喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰]-L-赖氨酰]-4-(4-吡啶基)-哌嗪的方法，通过该方法可以大量、高产率且高纯度地制备该化合物。
• Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
  申请人：Dr. Karl Thomae GmbH

  公开号：US20040214819A1

  公开（公告）日：2004-10-28

  The present invention relates to modified amino acids of general formula 1 wherein A, Z, X, n, m, R, R 2 , R 3 , R 4 and R 11 are defined as in claims 1 to 5 , their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, the mixtures thereof and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for preparing them as well as their use for the production and purification of antibodies and as labelled compounds in RIA- and ELISA assays and as diagnostic or analytical aids in neurotransmitter research.

  本发明涉及一般式1的改性氨基酸，其中A、Z、X、n、m、R、R2、R3、R4和R11如权利要求1至5所定义，它们的互变异构体、对映异构体、混合物和盐，特别是它们与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐，含有这些化合物的药物组合物，它们的使用以及制备它们的过程，以及它们用于抗体的生产和纯化，作为RIA和ELISA测定中的标记化合物以及在神经递质研究中作为诊断或分析辅助工具的用途。
• Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
  申请人：——

  公开号：US20030069231A1

  公开（公告）日：2003-04-10

  The present invention relates to modified amino acids of general formula 1 wherein A, Z, X, n, m, R, R 2 , R 3 , R 4 and R 11 are defined as in claims 1 to 5, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, the mixtures thereof and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for preparing them as well as their use for the production and purification of antibodies and as labelled compounds in RIA- and ELISA assays and as diagnostic or analytical aids in neurotransmitter research.

  本发明涉及一般式1的改性氨基酸，其中A、Z、X、n、m、R、R2、R3、R4和R11如权利要求1至5所定义，它们的互变异构体、对映异构体、混合物和盐，特别是它们与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐，含有这些化合物的制药组合物，其使用和制备过程，以及它们在抗体的生产和纯化中的使用，作为RIA和ELISA测定中的标记化合物，以及在神经递质研究中作为诊断或分析辅助工具的使用。
• R-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
  申请人：Rogers Thomas

  公开号：US20050020505A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  The present invention relates to a class of compounds represented by the Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising compounds of the Formula I, and methods of selectively inhibiting or antagonizing the α v β 3 and/or the α v β 5 integrin without significantly inhibiting the α v β 6 integrin.

  本发明涉及一类由公式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，包括公式I化合物的制药组合物，以及选择性抑制或拮抗αvβ3和/或αvβ5整合素而不显著抑制αvβ6整合素的方法。