PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲 | 1173204-81-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
• 中文别名: PKI-402;1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲；1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
• 英文名称: PKI-402
• 英文别名: 1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}urea；3-{4-[3-ethyl-7-(morpholin-4-yl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]phenyl}-1-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]urea；1-(4-(3-ethyl-7-morpholino-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-3-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)urea；1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yltriazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]urea
• CAS: 1173204-81-3
• 化学式: C₂₉H₃₄N₁₀O₃
• 分子量: 570.654
• InChiKey: ZAXFYGBKZSQBIV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  670.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥14.28 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

PKI-402是一种有效的pan-PI3K/mTOR双重抑制剂，靶向作用于PI3Kα/β/γ/δ和mTOR，其IC50分别为2 nM、7 nM、16 nM、14 nM和3 nM。它也有效作用于PI3Kα突变型E545K和H1047R。

体外研究

相当于野生型PI3Kα的IC50，PKI-402能以3 nM的IC50抑制E545K和H1047R PI3Kα突变体。在包含236个人类蛋白质激酶的面板中，仅对C-Raf和B-Raf显示抑制活性，IC50分别为7 μM；而对其余激酶则几乎无活性（IC50 > 10 μM）。PKI-402以6-349 nM的IC50抑制人肿瘤细胞系的生长。一致地，PKI-402能以<10 nM和<30 nM的IC50抑制PI3K和mTOR效应蛋白的磷酸化，特别是Akt（p-Akt）在T308和S473位点；以<10 nM的IC50抑制p70S6K和4EBP1的磷酸化；以<30 nM的IC50抑制PRAS40在T246位点的Akt磷酸化，以及以<10 nM的IC50抑制ENOS在S1177位点的Akt磷酸化和GSK3α/GSK3β在S9/S21位点的Akt磷酸化。在MDAMB-361（一种含有E545K突变PI3K-α并伴有Her2受体高表达的乳腺肿瘤细胞系）中，PKI-402治疗诱导cleaved poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)，这是一个凋亡标志。暴露于0.3 μM（或更高浓度）PKI-402 24小时后的MDAMB-361细胞不到10%仍存活。

体内研究

单剂量PKI-402（100 mg/kg）可抑制Akt磷酸化（在T308位点），并诱导MDA-MB-361肿瘤中cleaved PARP。正常组织（心脏和肺部），在100 mg/kg的PKI-402作用下，p-Akt几乎没有影响，未检测到cleaved PARP。一致地，在每日5天、单轮给药100 mg/kg后，初始体积为260 mm3的MDA-MB-361肿瘤减少至129 mm3，并阻止了70天内的肿瘤再生长；PKI-402在裸鼠中以25 mg/kg和50 mg/kg剂量显著抑制A549肿瘤生长。每日给药5天、单轮100 mg/kg的PKI-402显著（P < 0.01）减少了U87MG肿瘤的增长。

靶点

靶点	IC50 (nM)
PI3Kα	2
PI3Kα-H1047R	3
PI3Kα-E545K	3
PI3Kβ	7
PI3Kδ	14
PI3Kγ	16
mTOR	3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}urea hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES

  摘要：

  这项发明涉及Formula 1中的3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物或其药用可接受的盐，其中构成变量如本文所定义，包括这些化合物的组合物，以及制备和使用这些化合物的方法。

  公开号：

  US20090181963A1
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 、 4-({[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]carbamoyl}amino)benzoic acid 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 6.0h， 以79%的产率得到PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  Lead Optimization of N-3-Substituted 7-Morpholinotriazolopyrimidines as Dual Phosphoinositide 3-Kinase/Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors: Discovery of PKI-402

  摘要：

  Herein we describe the identification and lead optimization of triazolopyrimidines as a novel class of potent dual PI3K/mTOR inhibitors, resulting in the discovery of 3 (PKI-402). Compound 3 exhibits good physical properties and PK parameters, low nanomolar potency against PI3K alpha and mTOR, and excellent inhibition of cell proliferation in several human cancer cell lines. Furthermore, in vitro and in vivo biomarker studies demonstrated the ability of 3 to shut down the PI3K/Akt pathway and induce apoptosis in cancer cells. In addition, 3 showed excellent in vivo efficacy in various human cancer xenografts, validating Suppression of PI3K/mTOR signaling as a potential anticancer therapy.

  DOI：

  10.1021/jm9014982
• 作为试剂：
  描述：

  4-({[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]carbamoyl}amino)benzoic acid 、 N-甲基哌嗪 、 三乙胺 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 在 PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以to give 1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}urea as freebase的产率得到PKI-402; 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES

  摘要：

  本发明涉及式1的3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中构成变量如本文所定义，以及包含该化合物的组合物和制备和使用该化合物的方法。

  公开号：

  US20090181963A1

文献信息

• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• [EN] PYRIMIDINE DERIVATIVE, CYTOTOXIC AGENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE PYRIMIDINE, AGENT CYTOTOXIQUE, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET UTILISATION DE CEUX-CI<br/>[ZH] 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
  申请人：NANJING GATOR MEDITECH COMPANY LTD

  公开号：WO2016127455A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  一种式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物及其多种晶型体或其药学上可以接受的盐，其中，R1、R2、R0如说明书所述，其用于制备细胞毒性剂以及抗肿瘤药物。
• 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
  申请人：Wyeth LLC

  公开号：EP2252296A1

  公开（公告）日：2010-11-24
• TFEB PHOSPHORYLATION INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Ballabio Andrea

  公开号：US20140038920A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The invention refers to TFEB phosphorylation inhibitors. Such molecules have a therapeutic applicability in all disorders that need induction of the cell authophagic/lysosomal system, such as lysosomal storage disorders, neurodegenerative diseases, hepatic diseases, muscle diseases and metabolic diseases.