[5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇 | 1009298-09-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: [5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
• 中文别名: 5-[2,4-双[(3S)-3-甲基-4-吗啉]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲醇；[5-[2,4-二（（3S）-3-甲基吗啉-4-基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇；5-[2,4-双[（3S）-3-甲基-4-吗啉]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲醇；ATP竞争性MTOR抑制剂(AZD-8055)；[5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
• 英文名称: AZD8055
• 英文别名: (5-(2,4-bis((S)-3-methylmorpholino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyl)methanol；(5-(2,4-bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyl)methanol；[5-[2,4-Bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxyphenyl]methanol；[5-[2,4-bis[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxyphenyl]methanol
• CAS: 1009298-09-2
• 化学式: C₂₅H₃₁N₅O₄
• 分子量: 465.552
• InChiKey: KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N

物化性质

• 熔点：
  204 - 207°C
• 沸点：
  694.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.248
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 30 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AZD8055是一种新型的ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468细胞中的IC50值为0.8 nM，与作用于PI3K亚型和ATM/DNA-PK相比，具有优异的选择性（约1000倍）。AZD8055可诱导半胱天冬酶依赖的凋亡和自噬。该药物已进入Phase 1阶段。

靶点

Target	Value
mTOR (truncated) (MDA-MB-468 cells)	0.13 nM
mTOR (full length) (MDA-MB-468 cells)	0.8 nM

体外研究

AZD8055对所有PI3K亚型（α, β, γ, δ）和其它近PI3K激酶家族（ATM 和 DNA-PK）显示出低活性。该药物抑制mTORC1 (p70S6K 和4E-BP1)、mTORC2 (AKT) 及下游蛋白的磷酸化，并完全抑制了4E-BP1抗Rapamycin T37/46位点的磷酸化，从而显著抑制cap-dependent翻译作用。AZD8055有效抑制U87MG, A549和H838细胞增殖，IC50分别为53 nM、50 nM 和20 nM。该药物在作用于H838和A549细胞时也诱导自噬并增加LC3-II水平。

AZD8055降低白血病细胞的增殖和细胞周期进展，减少白血病祖细胞的无性系生长，并在白血病细胞中诱导caspase依赖的细胞凋亡。然而，在正常未成熟的CD34+细胞中不会产生这种诱导作用。此外，AZD8055在儿科临床前期测试计划(PPTP) 细胞系中表现出显著活性，IC50为24.7 nM，并且在EFS分布时诱导了明显区别。

体内研究

按2.5/10 mg/kg剂量作用于U87MG和A549移植瘤的AZD8055可抑制pS6和pAKT，从而导致肿瘤生长受抑制。在多种移植瘤（包括U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3和MES-SA）中使用10/20 mg/kg剂量处理时，AZD8055表现出显著的抗癌活性。该药物诱导肿瘤体积下降约40%，伴随着AKT、S6K和SGK蛋白激酶磷酸化的减少。

在PTEN+/−LKB1+/hypo移植瘤中使用AZD8055 (5 mg/kg, 每天2次) 和SAHA (100 mg/kg/每天) 处理时，肿瘤生长全部受抑制，并且对鼠mTORC1和mTORC2信号的抑制没有副作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇 在 ammonium acetate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 5-(2,4-bis((S)-3-methylmorpholino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzyl carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] RAPAMYCIN ANALOGS AND USES THEREOF
  [FR] ANALOGUES DE LA RAPAMYCINE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用相同的方法。

  公开号：

  WO2017044720A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯烟酸 在 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 氨 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 [5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
  参考文献：
  名称：

  Optimization of potent and selective dual mTORC1 and mTORC2 inhibitors: The discovery of AZD8055 and AZD2014

  摘要：

  The optimization of a potent and highly selective series of dual mTORC1 and mTORC2 inhibitors is described. An initial focus on improving cellular potency whilst maintaining or improving other key parameters, such as aqueous solubility and margins over hERG IC50, led to the discovery of the clinical candidate AZD8055 (14). Further optimization, particularly aimed at reducing the rate of metabolism in human hepatocyte incubations, resulted in the discovery of the clinical candidate AZD2014 (21). (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.01.019

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] TARGETED THERAPEUTICS<br/>[FR] THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2015038649A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to a binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了包括与将效应子导向至感兴趣的生物靶点的结合基团共轭的药理化合物。同样，本发明提供了包括这些化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。这些化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合基团-药物共轭（SDC-TRAP）化合物，其中包括蛋白质相互作用结合基团和效应子。例如，在针对治疗癌症的某些实施方式中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂共轭到细胞毒性药剂作为效应子。
• [EN] NOVEL ULK1 INHIBITORS AND METHODS USING SAME<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS D'ULK 1 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：SALK INST FOR BIOLOGICAL STUDI

  公开号：WO2016033100A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  In certain aspects, the invention provides a method for treating a disease or condition in a subject, the method comprising co-administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one ULK1-inhibiting pyrimidine, and a therapeutically effective amount of an mTOR inhibitor.

  在某些方面，该发明提供了一种治疗受试者疾病或病况的方法，该方法包括向需要的受试者联合给予至少一种ULK1抑制嘧啶的治疗有效量，以及mTOR抑制剂的治疗有效量。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。