(3S,11aR)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-N-(quinolin-3-ylmethyl)-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (3S,11aR)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-N-(quinolin-3-ylmethyl)-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide
• 英文别名: (3S,11aR)-6-hydroxy-3-methyl-N-(quinolin-3-ylmethyl)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide；(3R,6S)-10-hydroxy-6-methyl-8,11-dioxo-N-(quinolin-3-ylmethyl)-4-oxa-1,7-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-9,12-diene-12-carboxamide
• 化学式: C₂₂H₂₀N₄O₅
• 分子量: 420.425
• InChiKey: AJDBALRVCRISJB-YVEFUNNKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3S,11aR)-6-(benzyloxy)-8-bromo-3-methyl-2,3,11,11a-tetrahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-5,7-dione 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 20.0~100.0 ℃ 、1.52 MPa 条件下， 反应 83.5h， 生成 (3S,11aR)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-N-(quinolin-3-ylmethyl)-2,3,5,7,11,11a-hexahydro[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型整合酶链转移抑制剂（INSTI）的合成，生物学评估和计算机模拟。

  摘要：

  尽管目前有相对广泛的治疗选择可用于治疗HIV / AIDS，但它仍然是最严重和最致命的疾病之一，并且死亡率很高。整合酶链转移抑制剂（INSTI），例如FDA批准的dolutegravir（DTG），bictegravir（BIC）和cabo​​tegravir（CAB），最近已作为标准的高效抗逆转录病毒疗法（HAART）方案中的五种主要成分之一获得最有益的临床结果。在本文中，我们描述了包含杂芳族生物等位取代而不是经过充分研究的卤素取代的苄基片段的新型INSTI的组合酰胺合成，生物学评估和计算机模拟。着眼于上述多样性点，选择了中等大小的化合物文库进行合成。一项生物学研究表明，许多分子是高活性的INSTI（EC50 <10 nM）。两种化合物1 {4}和1 {26}表现出与CAB相当的皮摩尔抗病毒活性，并且比DTG和BIC更具活性。进行了分子对接研究以评估化合物在HIV-1 IN活性位点的结合模式。在大鼠中，铅化合物1

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112064

文献信息

• ANNELATED 9-HYDROXY-1,8-DIOXO-1,3,4,8-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE-7-CARBOXAMIDES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
  申请人：Ivachtchenko, Alena Alexandrovna

  公开号：EP3978503A1

  公开（公告）日：2022-04-06

  The present invention relates to a novel compound that has antiviral activity, in particular, inhibitory activity against the integrase of the human immunodeficiency virus (HIV). The subject of this invention is a novel annelated 9-hydroxy-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-7-carboxamide of general formula 1 or 2, or any stereoisomer, any pharmaceutically acceptable salt, any solvate, or any crystalline or polycrystalline form thereof wherein ring A1 is an optionally methyl-substituted 5-7 membered saturated heterocycle or heterobicycle; ring A2 is a 5-6 membered optionally methyl-substituted saturated or partially saturated monocyclic heterocycle; ring A3 is a 5-6 membered monocyclic saturated cycloalkane or tetrahydro-2H-pyran; R is a 5-7 membered optionally substituted with one, two, or three optionally identical substituents monocyclic or bicyclic heterocyclic radical comprising 1-4 heteroatoms selected from the series O, S, and N except (2S,5R,13aS)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-[3-(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl]methyl}-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopurido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide (formula A4) and (1R,4S,12aR)-N-[(3,5-difluoropyridin-2-yl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydro-1,4-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-d]pyrazine-9-carboxamide (formula A5).

  本发明涉及一种新型化合物，该化合物具有抗病毒活性，特别是对人类免疫缺陷病毒（HIV）的整合酶具有抑制活性。 本发明的主题是通式 1 或 2 的新型环状 9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺，或其任何立体异构体、任何药学上可接受的盐、任何溶液或任何结晶或多晶形式。 其中 环 A1 是任选由甲基取代的 5-7 位饱和杂环或杂环； 环 A2 是由 5-6 个成员组成的任选甲基取代的饱和或部分饱和单环杂环； 环 A3 是由 5-6 个成员组成的单环饱和环烷或四氢-2H-吡喃； 环 A3 是 5-6 个成员的单环饱和环烷或四氢-2H-吡喃； 环 A4 是 5-7 个成员的单环饱和环烷或四氢-2H-吡喃； 环 A5 是 5-7 个成员的单环饱和环烷或四氢-2H-吡喃； 环 A6 是 5-7 个成员的单环饱和环烷或四氢-2H-吡喃S, and N except (2S,5R,13aS)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-[3-(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl]methyl}-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopurido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide (formula A4) and (1R,4S,12aR)-N-[(3,5-difluoropyridin-2-yl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydro-1,4-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺（式 A5）。
• Synthesis, biological evaluation and in silico modeling of novel integrase strand transfer inhibitors (INSTIs)
  作者：Andrey A. Ivashchenko、Yan A. Ivanenkov、Angela G. Koryakova、Ruben N. Karapetian、Oleg D. Mitkin、Vladimir A. Aladinskiy、Dmitry V. Kravchenko、Nikolai P. Savchuk、Alexander V. Ivashchenko

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112064

  日期：2020.3

  the well-studied halogen-substituted benzyl fragment. With the focus on the mentioned diversity point, a medium-sized library of compounds was selected for synthesis. A biological study revealed that many molecules were highly active INSTIs (EC50 < 10 nM). Two compounds 14} and 126} demonstrated picomolar antiviral activity that was comparable with CAB and were more active than DTG and BIC. Molecular

  尽管目前有相对广泛的治疗选择可用于治疗HIV / AIDS，但它仍然是最严重和最致命的疾病之一，并且死亡率很高。整合酶链转移抑制剂（INSTI），例如FDA批准的dolutegravir（DTG），bictegravir（BIC）和cabo​​tegravir（CAB），最近已作为标准的高效抗逆转录病毒疗法（HAART）方案中的五种主要成分之一获得最有益的临床结果。在本文中，我们描述了包含杂芳族生物等位取代而不是经过充分研究的卤素取代的苄基片段的新型INSTI的组合酰胺合成，生物学评估和计算机模拟。着眼于上述多样性点，选择了中等大小的化合物文库进行合成。一项生物学研究表明，许多分子是高活性的INSTI（EC50 <10 nM）。两种化合物1 4}和1 26}表现出与CAB相当的皮摩尔抗病毒活性，并且比DTG和BIC更具活性。进行了分子对接研究以评估化合物在HIV-1 IN活性位点的结合模式。在大鼠中，铅化合物1