(±)-1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(1-(2-(2-methylmorpholino)-2-oxoethyl)-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-indol-6-yl)-thiourea

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (±)-1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(1-(2-(2-methylmorpholino)-2-oxoethyl)-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-indol-6-yl)-thiourea
• 英文别名: 1-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-3-[1-[2-(2-methylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indol-6-yl]thiourea
• 化学式: C₃₂H₄₁N₇O₂S
• 分子量: 587.789
• InChiKey: AYQAPJBTCZCQCL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-硝基吲哚-3-甲醛 在 lithium hydroxide monohydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 (±)-1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(1-(2-(2-methylmorpholino)-2-oxoethyl)-3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-indol-6-yl)-thiourea
  参考文献：
  名称：

  通过基于 NMR 的片段筛选和计算机辅助药物设计鉴定 B 细胞淋巴瘤 6 BTB 域的基于硫脲的抑制剂

  摘要：

  转录抑制因子 B 细胞淋巴瘤 6 (BCL6) BTB 结构域 (BCL6 BTB ) 及其辅抑制因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 已成为抗癌治疗的有希望的靶点。然而，鉴定 BCL6 BTB的有效药物样抑制剂仍然具有挑战性。使用基于 NMR 的片段样小分子库筛选，我们已经确定了一种与 BCL6 BTB结合的硫脲化合物 (7CC5) 。从这次成功中，计算机辅助药物设计 (CADD)、药物化学、NMR 光谱学和 X 射线晶体学的应用产生了一种抑制剂15f，证明其对 BCL6 BTB的效力提高了 100 多倍. 这种效力的增加是通过一种独特的结合模式实现的，该结合模式模仿了芳香族和 HDCH 位点中共阻遏物 SMRT 的结合模式。基于这些新抑制剂的构效关系将对新型 BCL6 抑制剂的合理设计产生重大影响，有助于确定治疗 BCL6 依赖性肿瘤的疗法。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00040

文献信息

• Identification of Thiourea-Based Inhibitors of the B-Cell Lymphoma 6 BTB Domain via NMR-Based Fragment Screening and Computer-Aided Drug Design
  作者：Huimin Cheng、Brian M. Linhares、Wenbo Yu、Mariano G. Cardenas、Yong Ai、Wenjuan Jiang、Alyssa Winkler、Sandra Cohen、Ari Melnick、Alexander MacKerell、Tomasz Cierpicki、Fengtian Xue

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00040

  日期：2018.9.13

  has yielded an inhibitor, 15f, that demonstrated over 100-fold improved potency for BCL6BTB. This gain in potency was achieved by a unique binding mode that mimics the binding mode of the corepressor SMRT in the aromatic and the HDCH sites. The structure–activity relationship based on these new inhibitors will have a significant impact on the rational design of novel BCL6 inhibitors, facilitating the

  转录抑制因子 B 细胞淋巴瘤 6 (BCL6) BTB 结构域 (BCL6 BTB ) 及其辅抑制因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 已成为抗癌治疗的有希望的靶点。然而，鉴定 BCL6 BTB的有效药物样抑制剂仍然具有挑战性。使用基于 NMR 的片段样小分子库筛选，我们已经确定了一种与 BCL6 BTB结合的硫脲化合物 (7CC5) 。从这次成功中，计算机辅助药物设计 (CADD)、药物化学、NMR 光谱学和 X 射线晶体学的应用产生了一种抑制剂15f，证明其对 BCL6 BTB的效力提高了 100 多倍. 这种效力的增加是通过一种独特的结合模式实现的，该结合模式模仿了芳香族和 HDCH 位点中共阻遏物 SMRT 的结合模式。基于这些新抑制剂的构效关系将对新型 BCL6 抑制剂的合理设计产生重大影响，有助于确定治疗 BCL6 依赖性肿瘤的疗法。