2-(exo-3,5-dioxo-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl)-N-((1R,9R,10S)-10-hydroxy-12-oxa-8-aza-tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ylmethyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-(exo-3,5-dioxo-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl)-N-((1R,9R,10S)-10-hydroxy-12-oxa-8-aza-tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ylmethyl)acetamide
• 英文别名: 2-(exo-3,5-Dioxo-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl)-N-((1R,9R,10S)-10-hydroxy-12-oxa-8-aza-tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ylmethyl)-acetamide；2-[(1S,2R,6S,7R)-3,5-dioxo-4-azatricyclo[5.2.1.02,6]decan-4-yl]-N-[[(1R,9R,10S)-10-hydroxy-12-oxa-8-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-yl]methyl]acetamide
• 化学式: C₂₃H₂₇N₃O₅
• 分子量: 425.484
• InChiKey: BOGJVTQQRCPUBE-MZBUVPGESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮 在 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 lithium hydroxide monohydrate 、 四丁基氟化铵 、 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 62.34h， 生成 2-(exo-3,5-dioxo-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-4-yl)-N-((1R,9R,10S)-10-hydroxy-12-oxa-8-aza-tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ylmethyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  从具有毫摩尔效力的三维片段开始发现新型亲环素D抑制剂。

  摘要：

  通过SPR进行基于片段的筛选，可以发现与肽基-脯氨酰异构酶亲环蛋白D（CypD）具有毫摩尔结合亲和力的化学多样性片段。6个片段命中的CypD蛋白质晶体结构通过片段合并和连接产生了三个不同的化学序列，其中尿素，草酰或酰胺连接体连接了S1'和S2口袋中的毫摩尔片段，为随后的药物化学优化提供了基础。对于某些片段衍生物，我们成功地将生化FP和PPIase分析以及生物物理SPR结合分析中的体外CypD效能从毫摩尔向低微摩尔和亚微摩尔范围提高了1000倍以上。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.126717

文献信息

• COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20170283427A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention relates to compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, useful as inhibitors of cyclophilins, and for the treatment of cyclophilin-related disorders.

  本发明涉及化合物及其药用可接受的组合物，用作环肽酶的抑制剂，并用于治疗与环肽酶相关的疾病。
• Discovery of novel Cyclophilin D inhibitors starting from three dimensional fragments with millimolar potencies
  作者：Ulrich Grädler、Daniel Schwarz、Michael Blaesse、Birgitta Leuthner、Theresa L. Johnson、Frederic Bernard、Xuliang Jiang、Andreas Marx、Marine Gilardone、Hugues Lemoine、Didier Roche、Catherine Jorand-Lebrun

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.126717

  日期：2019.12

  connecting millimolar fragments in the S1' and S2 pockets. We successfully improved the in vitro CypD potencies in the biochemical FP and PPIase assays and in the biophysical SPR binding assay from millimolar towards the low micromolar and submicromolar range by >1000-fold for some fragment derivatives. The initial SAR together with the protein crystal structures of our novel CypD inhibitors provide a suitable

  通过SPR进行基于片段的筛选，可以发现与肽基-脯氨酰异构酶亲环蛋白D（CypD）具有毫摩尔结合亲和力的化学多样性片段。6个片段命中的CypD蛋白质晶体结构通过片段合并和连接产生了三个不同的化学序列，其中尿素，草酰或酰胺连接体连接了S1'和S2口袋中的毫摩尔片段，为随后的药物化学优化提供了基础。对于某些片段衍生物，我们成功地将生化FP和PPIase分析以及生物物理SPR结合分析中的体外CypD效能从毫摩尔向低微摩尔和亚微摩尔范围提高了1000倍以上。