10-fluoro-(20S)-camptothecin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: 10-fluoro-(20S)-camptothecin
• 英文别名: 10-fluorocamptothecin；9-fluoro-camptothecin；(19S)-19-ethyl-7-fluoro-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2(11),3,5,7,9,15(20)-heptaene-14,18-dione
• 化学式: C₂₀H₁₅FN₂O₄
• 分子量: 366.349
• InChiKey: NCQUZXOIBJJVOM-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  79.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10-fluoro-(20S)-camptothecin 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 [(19S)-19-ethyl-7-fluoro-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2(11),3,5,7,9,15(20)-heptaen-19-yl] 2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethylidene]amino]acetate
  参考文献：
  名称：

  新型10-氟喜树碱衍生物的设计，半合成和强细胞毒活性

  摘要：

  氟化是在药物开发项目的前期优化阶段提高生物活性分子生物利用度的众所周知的策略。为了提高喜树碱（CPT）的抗肿瘤活性，设计，合成并评估了新型10-氟-CPT衍生物对五种人类癌细胞系的细胞毒性（A-549，MDA-MB-231，KB，​​KB- VIN和MCF-7）。与临床CPT衍生药物伊立替康相比，所有这些衍生物对被测试的肿瘤细胞系均显示出更强的体外细胞毒性活性，并且大多数都表现出与拓扑替康相当或更高的效价。值得注意的是，化合物16B（IC 50，nM的67.0）和19B（IC 50，99.2 nM）对多药耐药（MDR）KB-VIN细胞系表现出最高的细胞毒性，作为治疗包括MDR表型在内的癌症的临床前候选药物，值得进一步发展。我们的研究表明，将氟原子掺入CPT的10位是发现新的有效CPT衍生物的有效方法。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.09.012
• 作为产物：
  描述：

  10-羟基喜树碱 在 四(三苯基膦)钯 、 silver trifluoromethanesulfonate 、 三乙胺 、 lithium chloride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 10-fluoro-(20S)-camptothecin
  参考文献：
  名称：

  新型10-氟喜树碱衍生物的设计，半合成和强细胞毒活性

  摘要：

  氟化是在药物开发项目的前期优化阶段提高生物活性分子生物利用度的众所周知的策略。为了提高喜树碱（CPT）的抗肿瘤活性，设计，合成并评估了新型10-氟-CPT衍生物对五种人类癌细胞系的细胞毒性（A-549，MDA-MB-231，KB，​​KB- VIN和MCF-7）。与临床CPT衍生药物伊立替康相比，所有这些衍生物对被测试的肿瘤细胞系均显示出更强的体外细胞毒性活性，并且大多数都表现出与拓扑替康相当或更高的效价。值得注意的是，化合物16B（IC 50，nM的67.0）和19B（IC 50，99.2 nM）对多药耐药（MDR）KB-VIN细胞系表现出最高的细胞毒性，作为治疗包括MDR表型在内的癌症的临床前候选药物，值得进一步发展。我们的研究表明，将氟原子掺入CPT的10位是发现新的有效CPT衍生物的有效方法。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.09.012

文献信息

• Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs
  作者：Monroe E. Wall、Mansukh C. Wani、Allan W. Nicholas、Govindarajan Manikumar、Chhagan Tele、Linda Moore、Anne Truesdale、Peter Leitner、Jeffrey M. Besterman

  DOI：10.1021/jm00070a013

  日期：1993.9

  A large number of camptothecin (CPT) analogs have been prepared in the 20S, 20RS, and 20R configurations with a number of ring A substituents. Topoisomerase I (T-I) inhibition data (IC50) have been obtained by standard procedures. In general, substitution at the 9 or 10 positions with amino, halogeno, or hydroxyl groups in compounds with 20S configuration results in compounds with enhanced T-I inhibition

  已经制备了具有许多环A取代基的20S，20RS和20R构型的大量喜树碱（CPT）类似物。拓扑异构酶I（TI）抑制数据（IC50）已通过标准程序获得。通常，具有20S构型的化合物在9或10位上被氨基，卤代或羟基取代会导致TI抑制作用增强。20RS构型的化合物在体外和体内活性较低，而20R构型的化合物则无活性。在TI抑制试验中，在A环上具有10,11-亚甲二氧基取代的化合物显示出显着的效能增强。在包括L-1210小鼠白血病测定法在内的各种体内测定法中确定的某些类似物的活性通常与TI抑制作用一致。制备了许多水溶性类似物，例如20-甘氨酸酯，9-甘氨酰胺或水解的内酯盐，并在体外和体内试验中进行了测试。通常，就L-1210分析中的TI抑制作用和寿命延长而言，这些化合物的活性均不如CPT。然而，某些20-甘氨酸酯在静脉内给药后显示出良好的体内活性。
• Multi-arm polymer prodrugs
  申请人：Zhao Xuan

  公开号：US20050112088A1

  公开（公告）日：2005-05-26

  Provided herein are water-soluble prodrugs. The prodrugs of the invention comprise a water-soluble polymer having three or more arms, at least three of which are covalently attached to an active agent, e.g., a small molecule. The conjugates of the invention provide an optimal balance of polymer size and structure for achieving improved drug loading, since the conjugates of the invention possess three or more active agents releasably attached to a multi-armed water soluble polymer. The prodrugs of the invention are therapeutically effective, and exhibit improved properties in-vivo when compared to unmodified parent drug.

  本文提供了水溶性前药。该发明的前药包括具有三个或更多臂的水溶性聚合物，其中至少三个臂与活性剂，例如小分子，共价连接。本发明的共轭物提供了一种优化的聚合物大小和结构的平衡，以实现改善的药物装载，因为本发明的共轭物具有三个或更多的活性剂可释放地连接到多臂水溶性聚合物上。本发明的前药具有治疗效果，并在体内表现出比未经修改的母药更好的性质。
• Novel anticancer conjugates of camptothecin and unsaturated fatty acids
  申请人：——

  公开号：US20040034033A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  The present invention provides novel conjugates of camptothecin compounds and long-chain unsaturated fatty acid. The novel conjugates can be used to treat mammalian cell proliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了紧张素类化合物和长链不饱和脂肪酸的新型结合物。这些新型结合物可用于治疗哺乳动物细胞增殖性疾病，如癌症。
• [EN] HIGHLY LIPOPHILIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE CAMPTOTHECINE HAUTEMENT LIPOPHILE
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：WO1998035940A1

  公开（公告）日：1998-08-20

  (EN) This invention relates to novel derivatives of camptothecin, and will, particularly to derivatives having a substitution at the C-7 position, or at one of the C-9, C-10, C-11 or C-12 positions, or to disubstituted derivatives having a first substitution at C-7 and a second at one of C-9, C-10, C-11 or C-12. The invention also includes methods of using the compounds as Topoisomerase I inhibitors to treat patients with cancer. The invention also includes pharmaceutical formulations which consist of the novel compounds in solution or suspension with one or more pharmaceutical excipients or diluents.(FR) Cette invention porte sur de nouveaux dérivés de camptothécine, et notamment sur des dérivés ayant une substitution à la position C-7 ou à au moins une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12, ou sur des dérivés disubstitués ayant une première substitution en C-7 et une seconde au niveau d'une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12. Cette invention porte également sur des procédés d'utilisation des composés agissant comme inhibiteurs de Topoisomérase I pour traiter les patients atteints d'un cancer. Cette invention porte encore sur des formulations pharmaceutiques comprenant les nouveaux composés dans une solution ou une suspension avec un ou plusieurs excipients ou diluants pharmaceutiques.

  该发明涉及新型的喜树碱衍生物，特别是具有在C-7位置或C-9、C-10、C-11或C-12位置之一的取代基的衍生物，或具有第一取代基在C-7和第二取代基在C-9、C-10、C-11或C-12之一的双取代衍生物。该发明还包括将这些化合物用作拓扑异构酶I抑制剂治疗患有癌症的患者的方法。该发明还包括将这些新化合物与一个或多个药物载体或稀释剂溶解或悬浮在一起的药物制剂。
• Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
  申请人：Cell Therapeutics, Inc.

  公开号：US20040047835A1

  公开（公告）日：2004-03-11

  The present invention discloses combinations of drug conjugates with other therapeutic agents, including chemotherapy drugs. The invention also provides methods of using the combinations for the treatment of diseases associated with cell proliferation, such as tumors.

  本发明揭示了药物共轭物与其他治疗剂（包括化疗药物）的组合。本发明还提供了使用该组合治疗与细胞增殖相关的疾病，如肿瘤的方法。