4-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]quinoline

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]quinoline
• 英文别名: 4-[2-(1H-indol-3-yl)ethenyl]quinoline
• 化学式: C₁₉H₁₄N₂
• 分子量: 270.334
• InChiKey: UCLDFWCMOVHGGC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  28.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-甲基喹啉 、 3-吲哚甲醛 在 zinc(II) chloride 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 以62%的产率得到4-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]quinoline
  参考文献：
  名称：

  Small molecule IVQ, as a prodrug of gluconeogenesis inhibitor QVO, efficiently ameliorates glucose homeostasis in type 2 diabetic mice

  摘要：

  糖元生成是 2 型糖尿病（T2DM）患者高血糖的主要来源，因此靶向糖元生成以抑制葡萄糖生成是一种很有前景的抗 T2DM 药物研发策略。在初步体外研究中，我们发现一种小分子 (E)-3-(2-(quinoline-4-yl)vinyl)-1H-indol-6-ol (QVO) 能抑制原代肝细胞的肝糖生成（HGP）。我们进一步发现，QVO抑制肝糖生成涉及钙调蛋白依赖性蛋白激酶δ²-和肝激酶B1-单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）通路以及AMPK依赖性线粒体功能相关信号通路。QVO的合成路线复杂，产率低，阻碍了QVO在体内抗T2DM活性的评估，为了评估QVO的抗T2DM活性，我们设计并合成了合成路线更简单、产率更高的原药4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙烯基]喹啉（4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙烯基]喹啉（IVQ）。IVQ 在体外对原代肝细胞中的 HGP 没有抑制作用。药代动力学研究表明，IVQ 在小鼠和大鼠体内给药后会迅速转化为 QVO。在db/db和ob/ob小鼠中，口服盐酸IVQ（IVQ-HCl）（每天23毫克/千克和46毫克/千克，连续5周）可改善高血糖症状，抑制肝糖生成，激活肝组织中的AMPK信号通路。此外，IVQ 既不会引起心血管系统功能障碍，也不会产生遗传毒性。IVQ良好的可药性凸显了它在治疗T2DM和抗T2DM药物开发原药设计方面的潜力。

  DOI：

  10.1038/s41401-018-0208-2

文献信息

• 一类反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙 烯衍生物的用途及组合物
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN104840461B

  公开（公告）日：2017-07-04

  本发明涉及一类具有如下通式(I)所示结构的反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物在用于制备治疗2型糖尿病的药物中的用途，以及用于治疗糖尿病的含有所述反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物的药物组合物。所述衍生物通过减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的水平来抑制肝脏的糖异生，最终起到控制血糖和糖代谢的作用，可用于2型糖尿病的治疗。
• Small molecule IVQ, as a prodrug of gluconeogenesis inhibitor QVO, efficiently ameliorates glucose homeostasis in type 2 diabetic mice
  作者：Ting-ting Zhou、Tong Zhao、Fei Ma、Yi-nan Zhang、Jing Jiang、Yuan Ruan、Qiu-ying Yan、Gai-hong Wang、Jin Ren、Xiao-wei Guan、Jun Guo、Yong-hua Zhao、Ji-ming Ye、Li-hong Hu、Jing Chen、Xu Shen

  DOI：10.1038/s41401-018-0208-2

  日期：2019.9

  Gluconeogenesis is a major source of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), thus targeting gluconeogenesis to suppress glucose production is a promising strategy for anti-T2DM drug discovery. In our preliminary in vitro studies, we found that a small-molecule (E)-3-(2-(quinoline-4-yl)vinyl)-1H-indol-6-ol (QVO) inhibited the hepatic glucose production (HGP) in primary hepatocytes. We further revealed that QVO suppressed hepatic gluconeogenesis involving calmodulin-dependent protein kinase kinase β- and liver kinase B1-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) pathways as well as AMPK-independent mitochondrial function-related signaling pathway. To evaluate QVO’s anti-T2DM activity in vivo, which was impeded by the complicated synthesis route of QVO with a low yield, we designed and synthesized 4-[2-(1H-indol-3-yl)vinyl]quinoline (IVQ) as a prodrug with easier synthesis route and higher yield. IVQ did not inhibit the HGP in primary hepatocytes in vitro. Pharmacokinetic studies demonstrated that IVQ was quickly converted to QVO in mice and rats following administration. In both db/db and ob/ob mice, oral administration of IVQ hydrochloride (IVQ-HCl) (23 and 46 mg/kg every day, for 5 weeks) ameliorated hyperglycemia, and suppressed hepatic gluconeogenesis and activated AMPK signaling pathway in the liver tissues. Furthermore, IVQ caused neither cardiovascular system dysfunction nor genotoxicity. The good druggability of IVQ has highlighted its potential in the treatment of T2DM and the prodrug design for anti-T2DM drug development.

  糖元生成是 2 型糖尿病（T2DM）患者高血糖的主要来源，因此靶向糖元生成以抑制葡萄糖生成是一种很有前景的抗 T2DM 药物研发策略。在初步体外研究中，我们发现一种小分子 (E)-3-(2-(quinoline-4-yl)vinyl)-1H-indol-6-ol (QVO) 能抑制原代肝细胞的肝糖生成（HGP）。我们进一步发现，QVO抑制肝糖生成涉及钙调蛋白依赖性蛋白激酶δ²-和肝激酶B1-单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）通路以及AMPK依赖性线粒体功能相关信号通路。QVO的合成路线复杂，产率低，阻碍了QVO在体内抗T2DM活性的评估，为了评估QVO的抗T2DM活性，我们设计并合成了合成路线更简单、产率更高的原药4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙烯基]喹啉（4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙烯基]喹啉（IVQ）。IVQ 在体外对原代肝细胞中的 HGP 没有抑制作用。药代动力学研究表明，IVQ 在小鼠和大鼠体内给药后会迅速转化为 QVO。在db/db和ob/ob小鼠中，口服盐酸IVQ（IVQ-HCl）（每天23毫克/千克和46毫克/千克，连续5周）可改善高血糖症状，抑制肝糖生成，激活肝组织中的AMPK信号通路。此外，IVQ 既不会引起心血管系统功能障碍，也不会产生遗传毒性。IVQ良好的可药性凸显了它在治疗T2DM和抗T2DM药物开发原药设计方面的潜力。