达非那新 | 133099-04-4

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 治疗男性勃起功能障碍药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达非那新
• 中文别名: 2-[1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基]-2,2-二苯基乙酰胺
• 英文名称: darifenacin
• 英文别名: darifenacine；2-[(3S)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide
• CAS: 133099-04-4
• 化学式: C₂₈H₃₀N₂O₂
• 分子量: 426.558
• InChiKey: HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N

物化性质

• 比旋光度：
  25D -20.6° (c = 1.0 in methylene chloride)
• 沸点：
  614.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.192±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  55.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏。主要由细胞色素P450酶CYP2D6和CYP3A4介导。

Hepatic. Primarily mediated by the cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4.

来源:DrugBank

代谢

肝脏。主要由细胞色素P450酶CYP2D6和CYP3A4介导。 半衰期：达菲那辛在慢性给药后的消除半衰期大约为13-19小时。

Hepatic. Primarily mediated by the cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP3A4. Half Life: The elimination half-life of darifenacin following chronic dosing is approximately 13-19 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

达菲那新选择性地拮抗毒蕈碱型M3受体。M3受体参与人类膀胱和胃肠道平滑肌的收缩、唾液分泌以及虹膜括约肌功能。

Darifenacin selectively antagonizes the muscarinic M3 receptor. M3 receptors are involved in contraction of human bladder and gastrointestinal smooth muscle, saliva production, and iris sphincter function.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

像大多数抗胆碱能药物一样，达菲那辛在治疗期间并未与肝酶升高或出现具有症状或黄疸的临床明显肝损伤病例相关联。在多项针对患有过度活动膀胱综合症患者的达菲那辛前瞻性临床试验中，报告的ALT（丙氨酸转氨酶）升高情况在治疗对象中不到1%，与安慰剂接受者的发生率相似。尽管达菲那辛被广泛临床使用将近二十年，但尚未有公开发表的病例报告将明显肝损伤明确归因于达菲那辛的使用。

Like most anticholinergic agents, darifenacin has not been linked to liver enzyme elevations during therapy or to instances of clinically apparent liver injury with symptoms or jaundice. In multiple prospective clinical trial of darifenacin in patients with overactive bladder syndrome, ALT elevations were reported in less than 1% of treated subjects, rates similar to that of placebo recipients. Despite widespread clinical use for almost two decades, there have been no published case reports of clinically apparent liver injury convincingly attributed to darifenacin use.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

达菲那新

Compound:darifenacin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

7.5毫克和15毫克片剂的平均口服生物利用度分别为15%和19%。

The mean oral bioavailability at steady state is estimated to be 15% and 19% for 7.5 mg and 15 mg tablets, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

163升

163 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

40 升/小时 [广泛代谢者]

40 L/h [extensive metabolizers]

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

膀胱过动症治疗药物

目前临床用于治疗膀胱过度活动综合征（Over-active Bladder Syndrome, OAB）的主要药物是抗胆碱能受体药物。这些药物多是非选择性的，如托特罗定或选择性较低的奥昔布宁，它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体，还可能影响其他受体亚型（如M1、M2和M4），因此在治疗OAB的同时可能会产生一些不良反应。

达非那新（Darifenacin）是由诺华公司研发的药物，于2005年1月首次在德国上市，并于同年2月在美国上市。商品名为Emselex/Enablex。它是一种竞争性毒蕈碱M3受体拮抗剂，用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）患者。达非那新具有疗效好、耐受性高及不良反应少等特点。

药理作用

达非那新是选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，与人毒蕈碱受体亚型结合亲和力比较显示，其对M3受体的Ki值为（9.1±0.1），而托特罗定、奥昔布宁及丙哌维林分别为（8.5±0.1）、（8.9±0.1）及（6.4±0.1）。由此可见，达非那新对M3受体具有最强的选择性。

注意事项

过量服用本品及其他抗毒覃碱药物会导致严重的抗毒覃碱反应。如需急救，建议行ECG监测。此外，本品可能会导致尿潴留及胃肠动力下降，狭窄性青光眼的患者不宜使用。对于轻微肝损害者，使用本品的最高剂量不得超过一日7.5mg；严重肝损害患者不可使用本品。

用途

达非那新适用于改善膀胱过度活动症（OAB）引发的尿频、尿急和尿失禁等症状。

药代动力学

达非那新口服生物利用度为15%～19%，食物对其吸收没有影响。健康志愿者多剂量口服达非那新缓释片后，约7小时血药浓度达到峰值，并在连续给药6天后达到稳态。达非那新血浆蛋白结合率约为98%，主要与α1-酸性糖蛋白结合；其稳态表观分布容积约为163L。达非那新经肝微粒体细胞色素P450酶系统CYP2D6和CYP3A4代谢，主要代谢产物无生理活性。达非那新的大部分（约60%）通过肾脏排泄，少部分通过胆汁排泄。

临床评价

一项多中心随机双盲临床研究显示，本品治疗OAB有效。439例患者分别服用本品一日7.5、15和30mg或安慰剂，为期12周。与安慰剂组相比，本品组患者夜间起夜次数及尿失禁次数明显减少。

一项随机双盲交叉安慰剂对照研究评价老年志愿者口服本品控释剂（一日3.75、7.5和15mg）的安全性，为期14天。主要认知功能测试结果显示，本品控释制剂组和安慰剂组记忆扫描敏感性、选择反应时间和文字识别敏感性没有明显差异。

一项有8例脊髓受损男性患者参与的交叉研究中，通过刺激试验考察了本品对神经原性逼尿肌活动过度的作用。结果发现，与安慰剂相比，本品可有效缓解不稳定收缩。这表明达非那新对神经原性逼尿肌过度活动所致不稳定型膀胱收缩具有潜在治疗作用。

随水吞服：一日1次，每次7.5或15mg，不可咀嚼或切碎。对于有轻微肝损伤或同时服用CYP3A4酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、奈非那韦和克拉霉素）的患者不推荐使用本品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达非那新 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 darifenacin hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL AND IMPROVED PROCESSES FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES OF DARIFENACIN, DARIFENACIN AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
  [FR] PROCÉDÉS NOUVEAUX ET PERFECTIONNÉS POUR LA PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES DE DARIFÉNACINE, DE LA DARIFÉNACINE ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES

  摘要：

  公开号：

  WO2008126106A3
• 作为产物：
  描述：

  氢溴酸达非那新 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 达非那新
  参考文献：
  名称：

  Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt

  摘要：

  本发明提供了一种新颖且稳定的达瑞那新无水基固态非晶态形式，其制备方法，制药组合物和治疗方法。本发明还提供了一种新颖且稳定的达瑞那新盐酸盐多晶形式，其制备方法，制药组合物和治疗方法。

  公开号：

  US20100204296A1

文献信息

• [EN] N-PYRAZOLYL CARBOXAMIDES AS CRAC CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-PYRAZOLYL EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL CRAC
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2010122089A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to amide compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in the treatment of disorders, conditions or disorders such as allergic disorders, inflammatory disorders and disorders of the immune system.

  本发明涉及酰胺化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗过敏性疾病、炎症性疾病和免疫系统疾病等疾病、状况或障碍中的应用。
• Chemical Compounds
  申请人：Brown Alan Daniel

  公开号：US20120010182A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to sulfonamide derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new sulfonamide Nav1.7 inhibitors of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z 1 , R a , R b , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the description. Nav 1.7 inhibitors are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  该发明涉及磺胺衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备方法以及用于这些方法的中间体。 更具体地，该发明涉及公式（I）的新磺胺基Nav1.7抑制剂： 或其药学上可接受的盐，其中Z 1 ，R a ，R b ，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 和R 5 如描述中所定义。 Nav 1.7抑制剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面具有潜在用途。
• [EN] COMBINATIONS COMPRISING ALPHA-2-DELTA LIGANDS<br/>[FR] COMBINAISONS CONTENANT DES LIGANDS DE ALPHA-2-DELTA
  申请人：PFIZER LTD

  公开号：WO2005092318A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The instant invention relates to a combination, particularly a synergistic combination, of an alpha-2-delta ligand and an atypical antipsychotic, and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of pain, particularly neuropathic pain.

  这项即时发明涉及一种组合，特别是α-2-δ配体和非典型抗精神病药物的协同组合，以及其药用盐、药物组合物及其在治疗疼痛，特别是神经病痛中的应用。
• NOVEL AMINO- AND IMINO-ALKYLPIPERAZINES
  申请人：Leonardi Amedeo

  公开号：US20070270436A1

  公开（公告）日：2007-11-22

  Described are novel amino- and iminoalkyl piperazines having affinity for serotonergic receptors and pharmacological compositions thereof. These compounds and their isomers, including optical isomers, enantiomers, diastereomers, N-oxides, polymorphs, hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are useful in the treatment of patients with neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract and CNS diseases and/or disorders associated with 5-HT 1A receptor dysfunction.

  描述了具有对5-HT1A受体亲和力的新型氨基和亚氨基哌嗪及其药物组合物。这些化合物及其异构体，包括光学异构体、对映异构体、二对映异构体、N-氧化物、多晶形、水合物、溶剂合物和药用可接受盐在治疗患有下尿路神经肌肉功能障碍和与5-HT1A受体功能障碍相关的中枢神经系统疾病和/或紊乱的患者中是有用的。
• Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
  申请人：Asselin Magda

  公开号：US20070027160A1

  公开（公告）日：2007-02-01

  The present invention relates to novel piperazine-piperidine compounds. The compounds are useful as 5-HT 1A binding agents, particularly as 5-HT 1A receptor antagonists and agonists. These compounds are useful in treating central nervous system disorders, such as cognition disorders, anxiety disorders, depression and sexual dysfunction.

  本发明涉及新型哌嗪-哌啶化合物。这些化合物可用作5-HT1A结合剂，特别是作为5-HT1A受体拮抗剂和激动剂。这些化合物在治疗中枢神经系统疾病方面很有用，如认知障碍、焦虑症、抑郁症和性功能障碍。