deucravacitinib | 1609392-27-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: deucravacitinib
• 英文别名: BMS-986165；6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide；6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide；Deucravacitinib；6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide
• CAS: 1609392-27-9
• 化学式: C₂₀H₂₂N₈O₃
• 分子量: 425.423
• InChiKey: BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.73
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  135.95
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  9.0

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处。

制备方法与用途

Tyk2-IN-4是一种有效的选择性酪氨酸激酶2(Tyk2)变构抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  deucravacitinib 在 硫酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d₃)pyridazine-3-carboxamide sulfate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE SALT FORMS OF 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-METHOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-D3) PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SEL DU 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-MÉTHOXY-3-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)AMINO)-N-(MÉTHYL-D3) PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE

  摘要：

  本发明公开了6-(环丙基羧酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-羧酰胺的晶体盐C和D形式。C形式是化学品(I)的MSA盐，D形式是其硫酸盐。本发明还公开了这些形式的表征数据。

  公开号：

  WO2020251911A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole 在 N-甲基咪唑 、 硫酸 、 (R)-1-[(Sp)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine 、 palladium 10% on activated carbon 、 zinc diacetate 、 氢气 、 硝酸 、 palladium diacetate 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 75.0 ℃ 、317.17 kPa 条件下， 生成 deucravacitinib
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORM OF 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-METHOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-D3) PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE
  [FR] FORME CRISTALLINE DE 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-MÉTHOXY-3-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)AMINO)-N-(MÉTHYL-D3) PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE

  摘要：

  披露了6-(环丙基羧酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-羧酰胺的结晶形式B。形式B是整洁结晶形式的盐酸盐。形式B的表征数据已披露。

  公开号：

  WO2019232138A1

文献信息

• [EN] AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS PAR AMIDE, UTILES COMME MODULATEURS D'IL-12, IL-23 ET/OU DE RÉPONSES À L'IFN&Agr;
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014074661A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  Compounds having the following formula I: or a stereoisomer or pharmaceutically-acceptable salt thereof, where R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined herein, are useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFNa, by acting on Tyk-2 to cause signal transduction inhibition.

  具有以下化学式I的化合物，或其立体异构体或药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，在通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制的过程中，对IL-12、IL-23和/或IFNa的调节是有用的。
• Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165
  作者：Stephen T. Wrobleski、Ryan Moslin、Shuqun Lin、Yanlei Zhang、Steven Spergel、James Kempson、John S. Tokarski、Joann Strnad、Adriana Zupa-Fernandez、Lihong Cheng、David Shuster、Kathleen Gillooly、Xiaoxia Yang、Elizabeth Heimrich、Kim W. McIntyre、Charu Chaudhry、Javed Khan、Max Ruzanov、Jeffrey Tredup、Dawn Mulligan、Dianlin Xie、Huadong Sun、Christine Huang、Celia D’Arienzo、Nelly Aranibar、Manoj Chiney、Anjaneya Chimalakonda、William J. Pitts、Louis Lombardo、Percy H. Carter、James R. Burke、David S. Weinstein

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00444

  日期：2019.10.24

  Small molecule JAK inhibitors have emerged as a major therapeutic advancement in treating autoimmune diseases. The discovery of isoform selective JAK inhibitors that traditionally target the catalytically active site of this kinase family has been a formidable challenge. Our strategy to achieve high selectivity for TYK2 relies on targeting the TYK2 pseudokinase (JH2) domain. Herein we report the late

  小分子 JAK 抑制剂已成为治疗自身免疫性疾病的重大治疗进展。发现传统上靶向该激酶家族催化活性位点的同种型选择性 JAK 抑制剂一直是一项艰巨的挑战。我们实现 TYK2 高选择性的策略依赖于靶向 TYK2 假激酶 (JH2) 域。在此，我们报告了后期优化工作，包括结构引导设计和水置换策略，这些工作导致发现 BMS-986165 ( 11 ) 作为高亲和力 JH2 配体和 TYK2 的有效变构抑制剂。除了前所未有的 JAK 异构体和激酶组选择性，11显示出优异的药代动力学特性，具有最小的分析能力，并且在多种自身免疫性疾病的小鼠模型中有效。基于这些发现，11似乎与所有其他报道的 JAK 抑制剂不同，并且已作为临床开发中第一个假激酶导向的治疗剂作为自身免疫性疾病的口服治疗而被推进。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-(CYCLOPROPANEAMIDO)-4-((2-METHOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-D3)PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 6-(CYCLOPROPANEAMIDO)-4-((2-MÉTHOXY-3-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PHÉNYL)AMINO)-N-(MÉTHYL-D3)PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2018183649A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  The invention relates to an improved process for synthesizing 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide of the formula: [INSERT CHEMICAL STRUCTURE HERE] Compound I is currently in clinical trials for the treatment of auto-immune and auto-inflammatory diseases such as psoriasis.

  这项发明涉及一种改进的合成过程，用于合成化合物1，化合物1的结构如下所示：[插入化学结构] 目前化合物1正在临床试验中，用于治疗自身免疫和自身炎症性疾病，如牛皮癣。
• [EN] CRYSTAL FORM OF 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-METHOXY-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)AMINO)-N-(METHYL-D3) PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE<br/>[FR] FORME CRISTALLINE DU 6-(CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-4-((2-MÉTHOXY-3-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)AMINO)-N-(MÉTHYL-D3)PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2018183656A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Disclosed is crystalline Form A of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide. Form A is a neat crystalline form. Characterization data for Form A are disclosed.

  本发明公开了6-(环丙烷羧酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)吡嗪-3-羧酰胺的A型晶体形式。A型晶体形式为整齐的晶体形式。本发明还公开了A型晶体形式的表征数据。
• Development of a Commercial Process for Deucravacitinib, a Deuterated API for TYK2 Inhibition
  作者：Daniel S. Treitler、Maxime C. Soumeillant、Eric M. Simmons、Dong Lin、Bahar Inankur、Amanda J. Rogers、Michael Dummeldinger、Sergei Kolotuchin、Collin Chan、Jun Li、Adam Freitag、Federico Lora Gonzalez、Michael J. Smith、Chris Sfouggatakis、Jianji Wang、Tamas Benkovics、Joerg Deerberg、James H. Simpson、Ke Chen、Steven Tymonko

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00468

  日期：2022.4.15

  deucravacitinib was concise and sufficient to access kilogram quantities of API, impurity control and cost-of-goods concerns necessitated the design of a new route. Once a new route was identified and demonstrated, each step was optimized for yield, purity, robustness, and sustainability. Key accomplishments include (1) the development of a novel cyclocondensation under mild conditions to afford a methylated

  Deucravacitinib (BMS-986165) 是一种氘代小分子 TYK2 抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病。虽然第一代获取 deucravacitinib 的化学发现路线简洁且足以获取千克量的 API，但杂质控制和商品成本问题需要设计一条新路线。一旦确定并证明了一条新路线，每个步骤都会针对产量、纯度、稳健性和可持续性进行优化。主要成就包括 (1) 在温和条件下开发出一种新的环缩合反应，以提供具有优异区域控制的甲基化 1,2,4-三唑，(2) 开发安全、均质的条件来淬灭 POCl 3在氯化对亲核和碱性条件敏感的底物之后，(3) 发现了稳健的、可扩展的“双碱基”钯催化的 C-N 偶联反应，以及 (4) 为控制策略提供信息的机理理解由 EDC 介导的 API 步骤酰胺化过程中与工艺相关的杂质数量。最终，优化的商业路线成功扩大，以提供超过一公吨的 deucravacitinib 用于临床和商业用途。