4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide | 1609393-89-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
• 英文别名: 4,6-dichloro-N-trideuteromethylpyridazine-3-carboxamide；4,6-dichloro-N-(methyl-d3)-3-pyridazinecarboxamide；3-Pyridanzinecarboxamide,4,6-dichloro-N-(methyl-d3)；4,6-dichloro-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide
• CAS: 1609393-89-6
• 化学式: C₆H₅Cl₂N₃O
• 分子量: 209.007
• InChiKey: KVLSUFLTCCJFAG-FIBGUPNXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.14
• 重原子数：
  12.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  54.88
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  3.0

安全信息

• 储存条件：
  温度：2-8°C，惰性气氛环境下。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.41h， 生成 4-((3-cyano-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-trideuteromethylpyridazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  WO2020159904A5

  摘要：

  公开号：

  WO2020159904A5
• 作为产物：
  描述：

  4,6-二羟基吡嗪-3-羧酸甲酯 在 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  WO2020086616A5

  摘要：

  公开号：

  WO2020086616A5
• 作为试剂：
  描述：

  2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺 、 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide 在 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide 作用下， 以66的产率得到6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS PAR AMIDE, UTILES COMME MODULATEURS D'IL-12, IL-23 ET/OU DE RÉPONSES À L'IFN&Agr;

  摘要：

  具有以下化学式I的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNa。

  公开号：

  WO2014074661A1

文献信息

• Discovery of BMS-986202: A Clinical Tyk2 Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2
  作者：Chunjian Liu、James Lin、Charles Langevine、Daniel Smith、Jianqing Li、John S. Tokarski、Javed Khan、Max Ruzanov、Joann Strnad、Adriana Zupa-Fernandez、Lihong Cheng、Kathleen M. Gillooly、David Shuster、Yifan Zhang、Anil Thankappan、Kim W. McIntyre、Charu Chaudhry、Paul A. Elzinga、Manoj Chiney、Anjaneya Chimalakonda、Louis J. Lombardo、John E. Macor、Percy H. Carter、James R. Burke、David S. Weinstein

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01698

  日期：2021.1.14

  search for structurally diversified Tyk2 JH2 ligands from 6 (BMS-986165), a pyridazine carboxamide-derived Tyk2 JH2 ligand as a clinical Tyk2 inhibitor currently in late development for the treatment of psoriasis, began with a survey of six-membered heteroaryl groups in place of the N-methyl triazolyl moiety in 6. The X-ray co-crystal structure of an early lead (12) revealed a potential new binding pocket

  从6（BMS-986165）（一种哒嗪羧酰胺衍生的Tyk2 JH2配体，目前正在开发用于治疗牛皮癣的临床Tyk2抑制剂）中寻找结构上多样化的Tyk2 JH2配体，是从对6个成员的六元杂芳基进行的调查开始的代替的ñ在甲基三唑基部分6。早期铅（12）的X射线共晶体结构揭示了潜在的新结合口袋。对新口袋的探索导致两名临床候选人获得领先。通过叔酰胺部分实现了与囊中Thr599的潜在氢键相互作用，这一点由29的X射线共晶体结构证实。当多样性搜索扩展到烟酰胺时，发现单个氟原子添加可显着增强通透性，这直接导致发现7（BMS-986202）作为与Tyk2 JH2结合的临床Tyk2抑制剂。也将介绍7的临床前研究，包括在IL-23驱动的棘皮症，抗CD40诱导的结肠炎和自发性狼疮的小鼠模型中的功效研究。
• [EN] SUBSTITUTED N-(METHYL-D3)PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE OR N-(METHYL-D3)-NICOTINAMIDE COMPOUNDS AS IL-12, IL-23 AND/OR IFNALPHA MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE N-(MÉTHYL-D3)PYRIDAZINE-3-CARBOXAMIDE OU DE N-(MÉTHYL-D3)-NICOTINAMIDE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS D'IL-12, IL-23 ET/OU IFNALPHA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2021222153A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  There are disclosed compounds of the following formula I or a stereoisomer or pharmaceutically-acceptable salt thereof, wherein all substituents are as defined herein, which are useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFN?, by acting on Tyk-2 to cause signal transduction inhibition. The compounds of the invention may be useful for treating inflammatory and autoimmune diseases or disorders.

  以下是公开的化合物的化学式I或其立体异构体或药用可接受的盐，其中所有取代基如本文所定义，这些化合物在通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制的调节IL-12、IL-23和/或IFNγ方面是有用的。本发明的化合物可能对治疗炎症性和自身免疫性疾病或紊乱有用。
• [EN] ALKYL-AMIDE-SUBSTITUTED PYRIDYL COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα RESPONSES<br/>[FR] COMPOSÉS PYRIDYLE SUBSTITUÉS PAR ALKYL-AMIDE, UTILES COMME MODULATEURS D'IL-12, IL-23 ET/OU DE RÉPONSES À L'IFN&Agr;
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014074660A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  Compounds having the following formula (I): or a stereoisomer or pharmaceutically-acceptable salt thereof, where R1, R2, R3, R4, and R5 are as defined herein, are useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFNα, by acting on Tyk-2 to cause signal transduction inhibition.

  具有以下化学式（I）的化合物，或其立体异构体或药用可接受盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，在通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制的过程中，对IL-12、IL-23和/或IFNα的调节是有用的。
• Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165
  作者：Stephen T. Wrobleski、Ryan Moslin、Shuqun Lin、Yanlei Zhang、Steven Spergel、James Kempson、John S. Tokarski、Joann Strnad、Adriana Zupa-Fernandez、Lihong Cheng、David Shuster、Kathleen Gillooly、Xiaoxia Yang、Elizabeth Heimrich、Kim W. McIntyre、Charu Chaudhry、Javed Khan、Max Ruzanov、Jeffrey Tredup、Dawn Mulligan、Dianlin Xie、Huadong Sun、Christine Huang、Celia D’Arienzo、Nelly Aranibar、Manoj Chiney、Anjaneya Chimalakonda、William J. Pitts、Louis Lombardo、Percy H. Carter、James R. Burke、David S. Weinstein

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00444

  日期：2019.10.24

  Small molecule JAK inhibitors have emerged as a major therapeutic advancement in treating autoimmune diseases. The discovery of isoform selective JAK inhibitors that traditionally target the catalytically active site of this kinase family has been a formidable challenge. Our strategy to achieve high selectivity for TYK2 relies on targeting the TYK2 pseudokinase (JH2) domain. Herein we report the late

  小分子 JAK 抑制剂已成为治疗自身免疫性疾病的重大治疗进展。发现传统上靶向该激酶家族催化活性位点的同种型选择性 JAK 抑制剂一直是一项艰巨的挑战。我们实现 TYK2 高选择性的策略依赖于靶向 TYK2 假激酶 (JH2) 域。在此，我们报告了后期优化工作，包括结构引导设计和水置换策略，这些工作导致发现 BMS-986165 ( 11 ) 作为高亲和力 JH2 配体和 TYK2 的有效变构抑制剂。除了前所未有的 JAK 异构体和激酶组选择性，11显示出优异的药代动力学特性，具有最小的分析能力，并且在多种自身免疫性疾病的小鼠模型中有效。基于这些发现，11似乎与所有其他报道的 JAK 抑制剂不同，并且已作为临床开发中第一个假激酶导向的治疗剂作为自身免疫性疾病的口服治疗而被推进。
• SULFONE PYRIDINE ALKYL AMIDE-SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20190152948A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  Compounds having the following formula I: or a stereoisomer or pharmaceutically-acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined herein, are useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFNα, by acting on Tyk-2 to cause signal transduction inhibition.

  具有以下化学式I的化合物，或其立体异构体或药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，在通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制的过程中，对IL-12、IL-23和/或IFNα的调节是有用的。