二对甲苯磺酸拉帕替尼 | 388082-77-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 二对甲苯磺酸拉帕替尼
• 中文别名: 二对甲苯磺酸拉帕替尼(GW-572016)；N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐；拉帕替尼二甲苯磺酰酸盐；拉帕替尼二甲磺酸盐；拉帕替尼二对甲苯磺酸盐；二甲磺酸拉帕替尼
• 英文名称: lapatinib ditosylate
• 英文别名: GW-572016；lapatinib di-p-toluenesulfonate；tykerb；N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine ditosylate；Lapatinb monotosylate；[5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]furan-2-yl]methyl-(2-methylsulfonylethyl)azanium;4-methylbenzenesulfonate
• CAS: 388082-77-7
• 化学式: 2C₇H₈O₃S*C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S
• 分子量: 925.477
• InChiKey: OZDXXJABMOYNGY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  240-2420C
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.3 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.38
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：目前没有关于拉帕替尼在哺乳期临床使用的信息。由于拉帕替尼超过99%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期约为24小时，可能会在婴儿体内积累。此外，它与卡培他滨联合使用，可能会增加对婴儿的风险。制造商建议在拉帕替尼治疗期间及最后一次剂量后1周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of lapatinib during breastfeeding. Because lapatinib is more than 99% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, its half-life is about 24 hours and it might accumulate in the infant. It is also given in combination with capecitabine, which may increase the risk to the infant. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during lapatinib therapy and for 1 week after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29420000
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱，在惰性气体氛围下

制备方法与用途

生物活性

Lapatinib (GW-572016) Ditiosylate是一种有效的EGFR和ErbB2抑制剂，在无细胞试验中IC50值分别为10.8 nM和9.2 nM。

靶点

目标	值
ErbB2 (无细胞)	9.2 nM
EGFR (无细胞)	10.8 nM
ErbB4 (无细胞)	367 nM

体外研究

Lapatinib 微弱抑制ErbB4活性，IC50为367 nM。与c-Src、c-Raf、MEK、ERK、c-Fms、CDK1、CDK2、p38、Tie-2和VEGFR-2相比，Lapatinib 对EGFR 和ErbB2的抑制作用选择性高300多倍。在HN5细胞中，Lapatinib 显著抑制受体EGFR 和ErbB2自磷酸化，IC50分别为170 nM和80 nM；而在BT474细胞中，相应的IC50为210 nM 和 60 nM。与OSI-774和Iressa(ZD1839)优先抑制过量表达EGFR细胞生长不同，Lapatinib 抑制过量表达EGFR和ErbB2细胞的生长。在过量表达EGFR或ErbB2的细胞中，IC50为0.09-0.21 μM；而在表达低水平EGFR或ErbB2的细胞中，IC50为3-12 μM，比作用于正常纤维细胞选择性高100倍。Lapatinib有效抑制过量表达EGFR的HN5和A-431细胞生长，也抑制过量表达ErbB2的BT474和N87细胞生长，并显著诱导HN5细胞周期停滞在G1期及BT474细胞凋亡，与AKT磷酸化相关。此外，Lapatinib 作用于含EGFR的L858R和T790M突变的抗Gefitinib的H1975细胞，显著抑制Stat3磷酸化，导致细胞生长受抑制，IC50为1-2 μM。

体内研究

按照~100 mg/kg剂量口服处理并每日两次给药后，Lapatinib 显著抑制了BT474和HN5移植瘤的生长，并表现出剂量依赖性。与体外活性一致，在携带H1975肿瘤的小鼠中，按100-150 mg/kg剂量给予Lapatinib 也能延迟肿瘤的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二对甲苯磺酸拉帕替尼 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 拉帕替尼
  参考文献：
  名称：

  拉帕替尼的金属丝和新的晶体结构诱导意外的单晶生长

  摘要：

  拉帕替尼游离碱的单晶生长是通过将铜线浸入过饱和的甲醇水溶液中诱导的，从而产生单斜无水板（空间群P 2 1 / c，形式1）和先前未知的通道水合物的针状体（在P 4 2中） 2 12）。此外，本文还开发了一种新方法，可通过拉帕替尼二甲苯磺酸盐和甲醇钠的酸碱反应获得无水晶型1，从而避免使用水溶液和形成水合物。通过溶液介导的转化实验生产了无水形式2以及新的溶剂化物，包括具有类似于无水形式2的粉末X射线衍射图样的二氯甲烷溶剂化物。差示扫描量热法和溶液平衡实验有助于阐明两者之间的相互转化途径。形式1，形式2和溶剂化物。

  DOI：

  10.1021/acs.cgd.6b01271
• 作为产物：
  描述：

  拉帕替尼 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以33%的产率得到二对甲苯磺酸拉帕替尼
  参考文献：
  名称：

  一种用于合成拉帕替尼或其中间体5-(4-羟基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的方法

  摘要：

  本发明涉及一种用于合成拉帕替尼或其中间体5‑(4‑羟基喹唑啉)‑呋喃‑2‑甲醛的方法。合成所述中间体的方法包括所述方法包括如下步骤：在溶剂中在催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑硝基喹唑啉与水合肼反应，制得4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉；在溶剂中在酸、亚硝酸钠和催化量的催化剂存在的情况下，使4‑羟基‑6‑氨基喹唑啉与呋喃甲醛反应，制得所述中间体。本发明还涉及一种合成拉帕替尼和/或其盐、拉帕替尼中间体和/或所述中间体的药学可接受的盐的方法，该方法使用所述中间体进行，并且该中间体由前述方法合成。本发明方法具有步骤简化、试剂便宜易得且利用率高、无重金属污染、反应条件/操作要求相对较低和/或产率高等优点。

  公开号：

  CN106432206A

文献信息

• [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LAPATINIB ET DE SES SELS DE QUALITÉ PHARMACEUTIQUE
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2010061400A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  The present invention relates to an improved and novel process for the preparation of high purity crystalline base of Lapatinib of formula-(l) having chemical name N-3-chloro-4-[(3- fluorobenzyloxy]phenyl}-6-[5-([2-(methanesuIfonyl) ethyl]amino}methyl]-2-furyl]-4-quin - azolinamine and its pharmaceutically acceptable salts. The present invention further relates to intermediates according to formula (8) and formula (9) used in this process

  本发明涉及一种改进的和新颖的制备高纯度拉帕替尼晶态碱的工艺，其化学名为N-3-氯-4-[(3-氟苯甲基氧基]苯基}-6-[5-([2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺，及其药用可接受的盐。本发明进一步涉及在此工艺中使用的根据公式(8)和公式(9)的中间体。
• [EN] A NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LAPATINIB ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2011039759A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  The present invention relates to an improved and new process for the preparation of high purity crystalline base of Lapatinib of formula (1) having chemical name N-3-chloro-4-[(3-fluorobenzyloxy]phenyl}-6-[5-([2-(methanesulfonyl) ethyl]amino}methyl]-2-furyl]-4-quin -azolinamine and its pharmaceutically acceptable salts.

  本发明涉及一种改进的和新方法，用于制备高纯度结晶的拉帕替尼碱基，其化学式为(1)，化学名称为N-3-氯-4-[(3-氟苯甲基氧基]苯基}-6-[5-([2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺及其药用可接受的盐。
• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
  申请人：Jyothi Prasad Ramanadham

  公开号：US20110263852A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The present invention relates to an improved and novel process for the preparation of high purity crystalline base of Lapatinib of formula-(1) having chemical name N-3-chloro-4-[(3-fluorobenzyloxy]phenyl}-6-[5-([2-(methanesulfonyl)ethyl]amino}methyl]-2-furyl]-4-quin-azolinamine and its pharmaceutically acceptable salts. The present invention further relates to intermediates according to formula (8) and formula (9) used in this process

  本发明涉及一种改进和新颖的制备化学名称为N-3-氯-4-[(3-氟苯氧基]苯基}-6-[5-([2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基]-2-呋喃]-4-喹唑啉胺的高纯度结晶拉帕替尼的方法，以及其药用可接受的盐。本发明还涉及用于该过程的按照式(8)和式(9)的中间体
• POLYCYCLIC QUINAZOLINES, PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF
  申请人：Li Jianqi

  公开号：US20110288086A1

  公开（公告）日：2011-11-24

  At least one active pharmaceutical ingredient is chosen from polycyclic quinazolines of formula V, pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates of the pharmaceutically acceptable salts. The active pharmaceutical ingredients disclosed may be inhibitors of protein tyrosine kinase inhibitors and/or aurora kinase. The active pharmaceutical ingredients can be used for treating cancers susceptible to treatment with protein tyrosine kinase inhibitors and/or aurora kinase inhibitors.

  至少选择一种活性药用成分来自公式V的多环喹唑啉，其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的盐的水合物。所披露的活性药用成分可能是蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或极化激酶的抑制剂。这些活性药用成分可用于治疗对蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或极化激酶抑制剂治疗敏感的癌症。
• CANCER TREATMENT METHOD
  申请人：Lackey Karen Elizabeth

  公开号：US20150366868A1

  公开（公告）日：2015-12-24

  A method of treating cancer is described including administration of a 4-quinazolineamine and at least one other anti-neoplastic agent as well as a pharmaceutical combination including the 4-quinazolineamines.

  描述了一种治疗癌症的方法，包括给予4-喹唑啉胺和至少一种其他抗肿瘤药物，以及包括4-喹唑啉胺的药物组合。