5,5,5-trifluoro-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile | 1188911-73-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 5,5,5-trifluoro-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile
• CAS: 1188911-73-0
• 化学式: C₇H₈F₃NO
• 分子量: 179.142
• InChiKey: LWSQHOCSKGCLKL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.06
• 重原子数：
  12.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  40.86
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,5,5-trifluoro-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 盐酸羟胺 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 15.33h， 生成 2-(4-(5-ethoxy-6-((4-methoxybenzyl)oxy)pyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-(3-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-5-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIDINE DERIVATIVES AS REARRANGED DURING TRANSFECTION (RET) KINASE INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS PYRIDINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA KINASE RÉARRANGÉE AU COURS DE LA TRANSFECTION (RET)

  摘要：

  这项发明涉及一种新型化合物，它们是重排基因转位（RET）激酶的抑制剂，包括含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗中的使用，单独或结合使用，用于规范胃肠敏感性、蠕动和/或分泌以及/或腹部紊乱或疾病的治疗，或与与RET功能障碍相关的疾病相关的治疗，或者调节RET活性可能具有治疗益处的治疗，包括但不限于所有分类的肠易激综合征（IBS），包括以腹泻为主、以便秘为主或交替排便模式、功能性腹胀、功能性便秘、功能性腹泻、未特指的功能性肠道障碍、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肛门疼痛、炎症性肠病、非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、间变性甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑肿瘤、腹腔癌、实体肿瘤、其他肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、冯·希普-林道综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、前列腺癌、食管和胃食管交界处癌症、胆道癌、腺癌，以及任何具有增加RET激酶活性的恶性肿瘤。

  公开号：

  WO2014141187A1
• 作为产物：
  描述：

  3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸 在 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 83.75h， 生成 5,5,5-trifluoro-4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS AS REARRANGED DURING TRANSFECTION (RET) INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA KINASE RÉARRANGÉE AU COURS DE LA TRANSFECTION (RET)
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2016037578A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention relates to novel compounds which are inhibitors of the Rearranged during Transfection (RET) kinase, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy, alone or in combination, for the normalization of gastrointestinal sensitivity, motility and/or secretion and/or abdominal disorders or diseases and/or treatment related to diseases related to RET dysfunction or where modulation of RET activity may have therapeutic benefit including but not limited to all classifications of irritable bowel syndrome (IBS) including diarrhea-predominant, constipation-predominant or alternating stool pattern, functional bloating, functional constipation, functional diarrhea, unspecified functional bowel disorder, functional abdominal pain syndrome, chronic idiopathic constipation, functional esophageal disorders, functional gastroduodenal disorders, functional anorectal pain, inflammatory bowel disease, proliferative diseases such as non-small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer, medullary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, anaplastic thyroid cancer, papillary thyroid cancer, brain tumors, peritoneal cavity cancer, solid tumors, other lung cancer, head and neck cancer, gliomas, neuroblastomas, Von Hippel-Lindau Syndrome and kidney tumors, breast cancer, fallopian tube cancer, ovarian cancer, transitional cell cancer, prostate cancer, cancer of the esophagus and gastroesophageal junction, biliary cancer, adenocarcinoma, and any malignancy with increased RET kinase activity.

  这项发明涉及一种新型化合物，这些化合物是重排转位过程中的抑制剂（RET）激酶，包含它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗中的使用，单独或结合使用，用于规范胃肠敏感性、蠕动和/或分泌以及/或腹部紊乱或疾病和/或与RET功能障碍相关的疾病或调节RET活性可能具有治疗益处的治疗，包括但不限于所有分类的肠易激综合征（IBS），包括以腹泻为主、以便秘为主或交替排便模式、功能性腹胀、功能性便秘、功能性腹泻、未特指的功能性肠道障碍、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肛门疼痛、炎症性肠病、非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、间变性甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑肿瘤、腹腔癌、实体肿瘤、其他肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、冯·希普-林道氏综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、前列腺癌、食管和食管胃交界处癌症、胆道癌、腺癌，以及任何具有增加RET激酶活性的恶性肿瘤。
• Discovery of a First-in-Class Gut-Restricted RET Kinase Inhibitor as a Clinical Candidate for the Treatment of IBS
  作者：Hilary Schenck Eidam、John Russell、Kaushik Raha、Michael DeMartino、Donghui Qin、Huiping Amy Guan、Zhiliu Zhang、Gong Zhen、Haiyu Yu、Chengde Wu、Yan Pan、Gerard Joberty、Nico Zinn、Sylvie Laquerre、Sharon Robinson、Angela White、Amanda Giddings、Ehsan Mohammadi、Beverly Greenwood-Van Meerveld、Allen Oliff、Sanjay Kumar、Mui Cheung

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00035

  日期：2018.7.12

  to the discovery of a first-in-class, gut-restricted RET kinase inhibitor, 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide (15, GSK3179106), as a clinical candidate for the treatment of IBS. GSK3179106 is a potent, selective, and gut-restricted pyridone hinge binder small molecule RET kinase inhibitor with a RET IC50 of

  腹痛和排便习惯异常是肠易激综合症（IBS）患者治疗不当的主要症状。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但胃肠道（GI）的许多功能是由肠神经系统（ENS）调节的。炎症或应激诱导的生长因子或细胞因子的表达可能导致胃肠道内脏传入神经元过度神经支配，并有助于IBS的病理生理。转染（RET）期间重新排列的神经元生长因子受体酪氨酸激酶对ENS的发展至关重要，例如Hirschsprung患者携带RET功能丧失突变且缺乏正常的结肠神经支配导致结肠梗阻。相似地，成人ENS中的RET信号通过促进突触形成，信号传递和神经元可塑性来维持神经元功能。ENS中RET的抑制代表了一种新的神经元功能和IBS患者症状正常化的治疗策略。本文中，我们描述了我们的筛选工作以及随后的结构-活性关系（SAR），以优化该系列的效价，选择性和诱变性，从而发现了首屈一指的肠道限制性RET激酶抑制剂2- （4-（4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF 2-(4-(4-ETHOXY-6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIDIN-3-YL)-2-FLUOROPHENYL)-N-(5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-METHYLPROPAN-2-YL)ISOXAZOL-3-YL)ACETAMIDE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE 2-(4-(4-ÉTHOXY-6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIDIN-3-YL)-2-FLUOROPHÉNYL)-N-(5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-MÉTHYLPROPAN-2-YL)ISOXAZOL-3-YL)ACÉTAMIDE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2016038519A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  Disclosed are novel crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin- 3-yl)-2-fluorophenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide and pharmaceutical compositions containing the same. Also disclosed are processes for the preparation thereof and methods for use thereof.

  揭示了2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺的新晶型，以及含有该晶型的药物组合物。还揭示了其制备方法和使用方法。
• [EN] SUBSTITUTED UREA DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'URÉE SUBSTITUÉS ET UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES DE CEUX-CI
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2016008433A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  Provided herein are novel substituted urea derivatives, and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are uses of the compounds or pharmaceutical compositions thereof for preventing, managing, treating or lessening a proliferative disease, andmodulating the activity of protein kinase.

  本文提供了新颖的取代脲衍生物及其药物组合物。本文还提供了这些化合物或药物组合物用于预防、管理、治疗或减轻增殖性疾病，并调节蛋白激酶活性的用途。
• 9H-PYRIMIDO[4,5-B]INDOLES AND RELATED ANALOGS AS BET BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20150246923A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  The present disclosure provides substituted 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and 5H-pyrido[4,3-b]indoles and related analogs represented by Formula I: and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, wherein R 1a , A, B 1 , B 2 , G, X 1 , Y 1 , Y 2 , and Y 3 are as defined as set forth in the specification. The present disclosure is also directed to the use of compounds of Formula I to treat a condition or disorder responsive to inhibition of BET bromodomains. Compounds of the present disclosure are especially useful for treating cancer.

  本公开提供了代表为式I的替代的9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚和5H-吡啶并[4,3-b]吲哚及相关类似物的药用可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1a、A、B1、B2、G、X1、Y1、Y2和Y3如规范中所定义。本公开还涉及使用式I的化合物来治疗对BET溴结构域抑制敏感的状况或疾病。本公开的化合物特别适用于治疗癌症。