ethyl-6-(allyloxy)-3-(3-(ethoxycarbonyl)benzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: ethyl-6-(allyloxy)-3-(3-(ethoxycarbonyl)benzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate
• 英文别名: Ethyl 3-[(3-ethoxycarbonylphenyl)methyl]-1-[(6-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-4-oxo-6-prop-2-enoxyquinoline-2-carboxylate
• 化学式: C₃₅H₃₅NO₈
• 分子量: 597.665
• InChiKey: WEWRNPKISZBEBJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl-6-(allyloxy)-3-(3-(ethoxycarbonyl)benzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate 在 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以97%的产率得到6-(allyloxy)-3-(3-carboxybenzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  使用FRET分析法设计，合成和评估1,3,6-三取代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸衍生物作为ETA受体选择性拮抗剂。

  摘要：

  内皮素轴，特别是ETA和ETB这两种受体亚型，正在研究中，用于治疗各种疾病，例如肺动脉高压，纤维化，肾衰竭和癌症。我们实验室以前的工作表明，1,3,6-三取代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸衍生物表现出值得注意的内皮素受体拮抗剂活性。设计并合成了一系列以杂环喹诺酮核的6位为中心进行修饰的类似物，并合成了等位四唑环取代芳基羧酸基团，以进一步优化结构活性关系。使用GeneBLAzer®分析技术通过体外福斯特共振能量转移（FRET）测定内皮素受体拮抗剂的活性。该系列中最有效的成员在亚纳摩尔范围内表现出ETA受体拮抗剂活性，IC50值为0.8nM，与ETB受体相比，对ETA受体的选择性是其1000倍。它的活性和选择性与最近批准的药物马西坦坦相似。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.04.049
• 作为产物：
  描述：

  3,4-亚甲二氧苯乙酮 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 ammonium formate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 ethyl-6-(allyloxy)-3-(3-(ethoxycarbonyl)benzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  使用FRET分析法设计，合成和评估1,3,6-三取代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸衍生物作为ETA受体选择性拮抗剂。

  摘要：

  内皮素轴，特别是ETA和ETB这两种受体亚型，正在研究中，用于治疗各种疾病，例如肺动脉高压，纤维化，肾衰竭和癌症。我们实验室以前的工作表明，1,3,6-三取代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸衍生物表现出值得注意的内皮素受体拮抗剂活性。设计并合成了一系列以杂环喹诺酮核的6位为中心进行修饰的类似物，并合成了等位四唑环取代芳基羧酸基团，以进一步优化结构活性关系。使用GeneBLAzer®分析技术通过体外福斯特共振能量转移（FRET）测定内皮素受体拮抗剂的活性。该系列中最有效的成员在亚纳摩尔范围内表现出ETA受体拮抗剂活性，IC50值为0.8nM，与ETB受体相比，对ETA受体的选择性是其1000倍。它的活性和选择性与最近批准的药物马西坦坦相似。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.04.049

文献信息

• Synthesis of 1,3,6-trisubstituted-2-carboxyquinol-4-ones as selective ET A antagonists and their use as medicaments
  申请人：Stephani Ralph Anthony

  公开号：US20090143426A1

  公开（公告）日：2009-06-04

  The invention discloses the composition and preparation of various 1,3,6-trisubstituted-2-carboxy-quinol-4-ones of the formula 1 where R is H, alkyl, haloalkyl or hydroxyalkyl, R′ is alkyl, nitro, halogen or NR 2 ′″ where R′″ is alkyl or cycloalkyl, and R″ is H or alkyl. The composition of the invented compounds as methods of antagonizing the action of endothelin-1 to treat cardiovascular, pulmonary diseases and obstetric disorders and preterm labor and preeclampsia in mammals is disclosed.

  本发明揭示了各种1,3,6-三取代-2-羧基喹啉-4-酮的组成和制备方法，其化学式为1，其中R为氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基，R′为烷基、硝基、卤素或NR2′″，其中R′″为烷基或环烷基，而R″为氢或烷基。本发明揭示了所发明化合物的组成和方法，用于拮抗内皮素-1的作用，以治疗哺乳动物的心血管、肺部疾病和产科障碍，以及早产和妊娠高血压综合症。
• Synthesis and pharmacological activity of 1,3,6-trisubstituted-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids as selective ETA antagonists
  作者：Hardik J. Patel、Nicole Olgun、István Lengyel、Sandra Reznik、Ralph A. Stephani

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.08.074

  日期：2010.11

  A series of 1,3,6-trisubsituted-4-oxo-1,4-dihyroquinoline-2-carboxylic acid analogs (2a-m) were designed and synthesized and their pharmacological activity determined, with the objective to better understand their SAR as potential ETA selective inhibitors. Most of the compounds displayed significant ETA antagonist activity having IC50 for inhibition of binding of the [I-125] ET-1 to ETA receptor < 10 nM, with good selectivity for ETA antagonism over ETB receptor. Based on the in vitro results, SAR of this series of compounds requires an alkoxy substituent at the 6-position to be a straight and saturated chain up to three carbons long, since substitution of unsaturated and branched alkyloxy groups results in decrease in ETA antagonist activity. In this series, compound 2c (6-O-n-propyl analog) was found to be most potent (IC50 = 0.11 nM) with ETB/ETA selectivity of 8303. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Design, synthesis and evaluation of 1,3,6-trisubstituted-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives as ET A receptor selective antagonists using FRET assay
  作者：Nikhil Khadtare、Ralph Stephani、Vijaya Korlipara

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.04.049

  日期：2017.6

  shown that 1,3,6-trisubstituted-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives exhibit noteworthy endothelin receptor antagonist activity. A series of analogues with modifications centered around position 6 of the heterocyclic quinolone core and replacement of the aryl carboxylic acid group with an isosteric tetrazole ring was designed and synthesized to further optimize the structure activity

  内皮素轴，特别是ETA和ETB这两种受体亚型，正在研究中，用于治疗各种疾病，例如肺动脉高压，纤维化，肾衰竭和癌症。我们实验室以前的工作表明，1,3,6-三取代-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸衍生物表现出值得注意的内皮素受体拮抗剂活性。设计并合成了一系列以杂环喹诺酮核的6位为中心进行修饰的类似物，并合成了等位四唑环取代芳基羧酸基团，以进一步优化结构活性关系。使用GeneBLAzer®分析技术通过体外福斯特共振能量转移（FRET）测定内皮素受体拮抗剂的活性。该系列中最有效的成员在亚纳摩尔范围内表现出ETA受体拮抗剂活性，IC50值为0.8nM，与ETB受体相比，对ETA受体的选择性是其1000倍。它的活性和选择性与最近批准的药物马西坦坦相似。