6-chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 6-chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine
• 英文别名: 6-chloro-3-iodo-1-(oxan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine；6-Chloro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo[3,4-b]pyrazine；6-chloro-3-iodo-1-(oxan-2-yl)pyrazolo[3,4-b]pyrazine
• 化学式: C₁₀H₁₀ClIN₄O
• 分子量: 364.573
• InChiKey: NKPKCODAHXZDEX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  52.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 9-{[5-(diphenylphosphanyl)-9,9-dimethyl-9H-xanthen-4-yl]diphenyl-λ⁴-phosphanyl}-O-methanesulfonyl-8-methyl-8λ⁴-aza-9-palladatricyclo[8.4.0.0^2,7]tetradeca-1(14),2,4,6,10,12-hexaene-9,9-bis(ylium)-10-uid-9-olate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 tert-butyl N-[(3S)-1'-[5-bromo-1-(oxan-2-yl)-3-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidin]-3-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  WO2019183367A5

  摘要：

  公开号：

  WO2019183367A5
• 作为产物：
  描述：

  3,5-dichloro-N-methoxy-N-methylpyrazine-2-carboxamide 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 tetrafluoroboric acid 、 二异丁基氢化铝 、 对甲苯磺酸 、 一水合肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 环己烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 6-chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine
  参考文献：
  名称：

  [EN] AZABICYCLIC SHP2 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE SHP2 AZABICYCLIQUES

  摘要：

  本发明涉及一种新的化合物，能够抑制SHP2磷酸酶的活性，其一般式为（I）。

  公开号：

  WO2022167682A1

文献信息

• [EN] SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PHOSPHATASE SHP2 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：RELAY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018057884A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to novel compounds and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the invention. The present invention further relates to, but is not limited to, methods for suppressing tumor cell growth, ameliorating the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, and the treatment of various other disorders, including Noonan syndrome, diabetes, neutropenia, neuroblastoma, melanoma, juvenile leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, acute myeloid leukemia, and other cancers associated with SHP2 deregulation with the compounds and compositions of the invention, alone or in combination with other treatments. Other cancers associated with SHP2 deregulation include HER2-positive breast cancer, triple-negative breast cancer, ductal carcinoma of the breast, invasive ductal carcinoma of the breast, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), and colon cancer.

  本发明涉及新颖化合物及其药物组合物，以及利用该发明的化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本发明还涉及但不限于抑制肿瘤细胞生长的方法，改善系统性红斑狼疮的发病机制，以及利用本发明的化合物和组合物治疗包括努南综合征、糖尿病、中性粒细胞减少症、神经母细胞瘤、黑色素瘤、儿童白血病、儿童单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病、急性髓系白血病等各种其他疾病的方法，单独或与其他治疗方法结合使用。与SHP2失调相关的其他癌症包括HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺导管癌、浸润性乳腺导管癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和结肠癌。
• [EN] PYRAZOLO[3,4-B]PYRAZINE DERIVATIVES AS SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHATASE SHP2
  申请人：RELAY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018081091A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  The present invention relates to novel compounds and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the invention. The present invention further relates to, but is not limited to, methods for treating disorders associated with SHP2 deregulation with the compounds ad compositions of the invention.

  本发明涉及新化合物及其药物组合物，以及利用本发明的化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本发明还涉及但不限于利用本发明的化合物和组合物治疗与SHP2失调相关的疾病的方法。
• SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
  申请人：Relay Therapeutics, Inc.

  公开号：US20210085677A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The disclosure is in part directed to crystalline forms of (R)-1′-(3-(3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-1(2H)-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl)-3H-spiro[benzofuran-2,4′-piperidin]-3-amine, its salt, and variants thereof.

  该披露部分涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶并[1,2-2H]-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的结晶形式，其盐和其变体。
• PCC0208023, a potent SHP2 allosteric inhibitor, imparts an antitumor effect against KRAS mutant colorectal cancer
  作者：Xiao Chen、Fangxia Zou、Zhengping Hu、Guangying Du、Pengfei Yu、Wenyan Wang、Hongbo Wang、Liang Ye、Jingwei Tian

  DOI：10.1016/j.taap.2020.115019

  日期：2020.7

  distributed in both intestines and lungs. Molecular docking studies revealed a higher affinity of PCC0208023 with key residues in the SHP2 allosteric pocket than RMC-4550. PCC0208023 deserves further optimization to identify additional low-toxic and potent SHP2 allosteric inhibitors with novel scaffolds for the treatment of patients with KRAS mutation-positive colorectal cancer.

  由PTPN11编码的非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在致癌性KRAS突变驱动的肿瘤中起着必不可少的作用，这种突变经常发生在大肠癌中。在这里，合成了PCC0208023，一种有效的SHP2变构抑制剂，以评估其在体外和体内对SHP2酶和KRAS突变型结肠直肠癌的抑制作用，并评估其对RAS / MAPK途径的作用。与别构抑制方式一致，PCC0208023可以非竞争性地抑制全长SHP2酶的活性，但缺乏针对SHP2游离催化域的活性。此外，PCC0208023通过在体外抑制RAS / MAPK信号通路来抑制KRAS突变驱动的人结肠直肠癌细胞的增殖。重要的，PCC0208023对KRAS驱动的LS180和HCT116异种移植模型在裸鼠中显示出良好的抗肿瘤功效，其中Ki67和p-ERK水平降低，并且在肿瘤中切割的caspase-3表达增加。有趣的是，PCC0208023在给药后24小时内在LS180肿瘤中维持高
• [EN] (S)-1-(5-((PYRIDIN-3-YL)THIO)PYRAZIN-2-YL)-4'H,6'H-SPIRO[PIPERIDINE-4,5'-PYRROLO [1,2-B]PYRAZOL]-4'-AMINE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS AS SHP2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF E.G. CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE (S)-1-(5-((PYRIDIN-3-YL)THIO)PYRAZIN-2-YL)-4'H,6'H-SPIRO[PIPÉRIDINE-4,5'-PYRROLO [1,2-B]PYRAZOL]-4'-AMINE ET COMPOSÉS SIMILAIRES SERVANT D'INHIBITEURS DE SHP2 POUR LE TRAITEMENT, PAR EXEMPLE, DU CANCER
  申请人：C N C C S S C A R L COLLEZIONE NAZ DEI COMPOSTI CHIMICI E CENTRO SCREENING

  公开号：WO2022207924A1

  公开（公告）日：2022-10-06

  The present invention relates to compounds of formula (I). The compounds of the formula (I) are e.g. (S)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio) pyrazin-2-yl)-4lH,6'H-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[l,2-b]pyrazol]-4l- amine derivatives and similar compounds. The present invention also relates to the compounds of formula (I) for use as Src homology phosphotyrosine phosphatase 2 (SHP2) inhibitors in methods of treatment of e.g. cancer, cardiovascular diseases, immunological disorders, autoimmune disorders, fibrosis, ocular disorders, systemic lupus erythematosus, diabetes, neutropenia, and combinations thereof. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing said compounds and to their methods of synthesis.

  本发明涉及式(I)的化合物。公式(I)的化合物例如为(S)-1-(5-((吡啶-3-基)硫)吡嗪-2-基)-4lH，6'H-螺[哌啶-4,5'-吡咯[l,2-b]吡唑]-4l-氨基衍生物和类似化合物。本发明还涉及用于Src同源磷酸酪氨酸磷酸酶2（SHP2）抑制剂的化合物(I)在治疗癌症，心血管疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，纤维化，眼部疾病，全身性红斑狼疮，糖尿病，中性粒细胞减少症等方面的治疗方法。本发明还涉及含有该化合物的制药组合物以及它们的合成方法。