保特佐米蒎烷二醇酯 | 205393-22-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 保特佐米蒎烷二醇酯
• 中文别名: 硼替佐米蒎烷二醇酯；硼替佐米杂质I；(1R)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯；BORTEZOMIB杂质I
• 英文名称: N-{(1R)-3-methyl-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]butyl}-Nα-(pyrazin-2-ylcarbonyl)-L-phenylalaninamide
• 英文别名: N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,5,5-trimethyl-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]-3-methylbutyl]amino]carbonyl]-2-benzyl]2-pyrazine carboxamide；((1S,2S,3R,5S)-pinanediol N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucineboronate)；bortezomib pinanediol ester；(1R)-(S)-pinanediol N-(pyrazine-2-ylcarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine boronate；N-[(1S)-2-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a,5,5-trimethyl-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]-3-methylbutylamino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]pyrazinecarboxamide；(S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanoic acid；Bortezomib-pinanediol；N-[(2S)-1-[[(1R)-3-methyl-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]butyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]pyrazine-2-carboxamide
• CAS: 205393-22-2
• 化学式: C₂₉H₃₉BN₄O₄
• 分子量: 518.464
• InChiKey: HZCSTPSWJFWZHP-GQABWHEGSA-N

物化性质

• 熔点：
  75-83°C
• 沸点：
  719.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  可溶于氯仿、DMSO（少量）、乙醇、乙酸乙酯、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.62
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，保存于惰性气体中

制备方法与用途

Bortezomib-pinanediol是一种前药，可转化为硼替佐米，同时也是一种蛋白酶体抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  保特佐米蒎烷二醇酯 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 正庚烷 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 硼替佐米
  参考文献：
  名称：

  发现一种新型口服蛋白酶体抑制剂，可阻断具有抗炎活性的 NLRP3 炎性体活化

  摘要：

  NLRP3 炎症小体激活在炎症相关疾病中起关键作用。需要更多的小分子实体来研究 NLRP3 炎性体激活的机制，并验证 NLRP3 通路的有效性和安全性。在此，我们报告了一种可口服的蛋白酶体抑制剂 NIC-0102（27) 专门阻止 NLRP3 炎性体激活，但对 NLRC4 或 AIM2 炎性体没有影响。体外研究表明，NIC-0102 诱导 NLRP3 的多泛素化，干扰 NLRP3-ASC 相互作用，并阻断 ASC 寡聚化，从而抑制 NLRP3 炎症小体的活化。此外，NIC-0102 还抑制 pro-IL-1β 的产生。重要的是，NIC-0102 在体内对 DSS 诱导的溃疡性结肠炎模型显示出有效的抗炎作用。作为这些研究的结果，确定了一种潜在的小分子来证明蛋白酶体和 NLRP3 途径之间可能存在的联系，这支持进一步探索潜在的药物节点以调节 NLRP3 炎症小体的激活。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00523
• 作为产物：
  描述：

  (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 zinc(II) chloride 、 lithium hexamethyldisilazane 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 保特佐米蒎烷二醇酯
  参考文献：
  名称：

  波动性的美德：一种简便的硼酸酯交换方法

  摘要：

  硼酸对于许多应用而言，都是越来越重要的化合物类别，包括C–C键形成反应，药物化学和诊断学。硼酸酯中间体的脱保护在硼酸合成中通常是一个有问题且效率低下的步骤。我们描述了一种通过利用甲基硼酸及其二醇酯的挥发性极大地促进这种转变的方法。该方法在温和条件下进行，提供了高收率，并且消除了繁琐且麻烦的纯化步骤。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.9b00584

文献信息

• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF BORONIC ACID ESTERS<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'ESTERS D'ACIDE BORONIQUE
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2018150386A1

  公开（公告）日：2018-08-23

  The present invention relates to an improved process for the preparation of a compound of formula (I), wherein PG1 may be independently selected from tert-butyloxycarbonyl (Boc), phthaloyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), triphenylmethyl (Trityl), carboxybenzyl (Cbz), trifluoroacetyl, benzyl (Bn), benzylidene, methanesulfonyl (Mesyl), toluene sulfonyl (Tosyl) or acyl; its isolation as solid and use for the preparation of the compound of formula (IV), in particular the compound of formula (IV) i.e. [(1R)-3-methyl-1[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2- [(pyrazinylcarbonyl) amino]propyl]amino]butyl] boronic acid with more than 99.95% chiral purity, as measured by HPLC.

  本发明涉及一种改进的制备化合物的方法，该化合物的化学式为（I），其中PG1可以独立地选择自叔丁氧羰基（Boc）、邻苯二甲酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc）、三苯甲基（Trityl）、羧苄基（Cbz）、三氟乙酰基、苄基（Bn）、苄亚甲基、甲磺酰基（Mesyl）、甲苯磺酰基（Tosyl）或酰基；其固体分离和用于制备化合物的用途，特别是化合物的化学式（IV），即[(1R)-3-甲基-1-[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基丁基]硼酸，其手性纯度超过99.95%，通过HPLC测量。
• [EN] METHODS FOR PREPARING BORTEZOMIB AND INTERMEDIATES USED IN ITS MANUFACTURE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU BORTÉZOMIB ET INTERMÉDIAIRES UTILISÉS DANS SA PRÉPARATION
  申请人：PLIVA HRVATSKA D O O

  公开号：WO2009004350A1

  公开（公告）日：2009-01-08

  Provided herein are methods for preparing bortezomib and intermediates useful in the preparation of bortezomib. The present methods unexpectedly provide superior yields and purities, including optical purities, of bortezomib and the intermediates for the preparation of bortezomib.

  本文提供了制备硼替佐米及在制备硼替佐米过程中有用的中间体的方法。目前的方法意外地提供了硼替佐米和用于制备硼替佐米的中间体的优越产量和纯度，包括光学纯度。
• A convergent approach to synthesis of bortezomib: the use of TBTU suppresses racemization in the fragment condensation
  作者：Andrey S. Ivanov、Anna A. Zhalnina、Sergey V. Shishkov

  DOI：10.1016/j.tet.2009.06.042

  日期：2009.8

  treating patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma. In this paper we report an improved method for synthesis of the title compound using a convergent approach. TBTU was found to efficiently suppress racemization in the fragment condensation. In comparison with the original synthesis, the presented one is shorter by two steps, higher in yield, and provides better atom economy.

  硼替佐米是一流的抗肿瘤治疗药物，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤患者。在本文中，我们报告了一种使用收敛方法合成标题化合物的改进方法。发现TBTU可有效抑制碎片缩合中的外消旋作用。与原始合成方法相比，本文提出的方法缩短了两个步骤，产率更高，并且提供了更好的原子经济性。
• Proteasome inhibitor delanzomib for use in the treatment of lupus
  申请人：Ruggeri Bruce A.

  公开号：US09340559B2

  公开（公告）日：2016-05-17

  The present invention provides a method for treating lupus in a subject, comprising the step of administering to the subject Compound A.

  本发明提供了一种治疗狼疮的方法，包括向受试者施用化合物A的步骤。
• Discovery of Novel Peptidomimetic Boronate ClpP Inhibitors with Noncanonical Enzyme Mechanism as Potent Virulence Blockers <i>in Vitro</i> and <i>in Vivo</i>
  作者：Yuan Ju、Lihui He、Yuanzheng Zhou、Tao Yang、Ke Sun、Rao Song、Yang Yang、Chengwei Li、Zitai Sang、Rui Bao、Youfu Luo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01746

  日期：2020.3.26

  relationships. Five of 150 compounds from the miniaturized synthesis exhibited improved inhibitory activity. Compound 43Hf was the most active inhibitor and showed reversible covalent binding to SaClpP while did not destabilize the tetradecameric structure of SaClpP. The crystal structure of 43Hf-SaClpP complex provided mechanistic insight into the covalent binding mode of peptidomimetic boronate and

  酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）被认为是治疗金黄色葡萄球菌感染的有希望的靶标。在2632个分子的无偏筛选中，拟肽的硼酸酯MLN9708被发现是SaClpP功能的有效抑制剂。部署了一种节省时间和成本效益的策略，该策略集成了计算机位置扫描，多步微型化合成和生物活性测试，以优化该命中化合物，并导致对结构-活性关系的快速探索。来自小型化合成的150种化合物中有5种显示出更高的抑制活性。化合物43Hf是活性最高的抑制剂，并显示与SaClpP可逆的共价结合，而不会破坏SaClpP的十四聚体结构的稳定性。43Hf-SaClpP复合物的晶体结构提供了对拟肽硼酸酯和SaClpP的共价结合模式的机械洞察力。此外，43Hf可以结合金黄色葡萄球菌细胞中的内源性ClpP，并在体内和体外显示出减弱金黄色葡萄球菌毒力的显着功效。