兰地洛尔 | 133242-30-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - β-肾上腺素受体阻断药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 兰地洛尔
• 中文别名: [(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯；[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙
• 英文名称: landiolol
• 英文别名: [(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-[4-[(2S)-2-hydroxy-3-[2-(morpholine-4-carbonylamino)ethylamino]propoxy]phenyl]propanoate
• CAS: 133242-30-5
• 化学式: C₂₅H₃₉N₃O₈
• 分子量: 509.6
• InChiKey: WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N

物化性质

• 沸点：
  727.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.201±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

β1受体阻断剂 艾司洛尔 (Esmolol)

艾司洛尔是目前围手术期最常用的β1受体阻滞药物。它不仅能降低心率，还能在大剂量下导致血压下降。兰地洛尔 (Landiolol) 是一种化学结构基于艾司洛尔的新化合物，具有更高的心脏选择性，对β1受体的选择性是β2受体的251倍。该药主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心搏数增加，改善心动过速性心律失常。兰地洛尔无内在拟交感活性和膜稳定作用，其血中半衰期极短（约4分钟），主要用于手术时心动过速、心房纤维性颤动及心房扑动的治疗。

艾司洛尔

艾司洛尔是一种超短效、高选择性的β-受体阻滞剂。它无内源性拟交感作用，治疗剂量也无膜稳定作用。该药物主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而阻断β1受体，具有减缓静息和运动心率、降低血压、减少心肌耗氧量的作用，在冠脉血管闭塞后能加快缺血心肌的恢复，减少梗死面积。其生理作用仅限于窦房结和房室结。艾司洛尔用于手术前后或术中以及其他紧急状况下迅速控制室上性心动过速、心房颤动或扑动的频率或使之复律，也可用于控制非代偿性的窦性心动过速及治疗心肌缺血或梗死。

用途

• 艾司洛尔：主要用于手术时的心动过速性心律失常（包括心房纤维性颤动、心房扑动和窦性心动过速）。
• 兰地洛尔：由Chemicalbook的侍艳编辑整理，详细介绍了其用途、合成方法、不良反应及注意事项。

合成方法

反合成分析显示，兰地洛尔含有长链结构，并含有酯基、酰胺、醚和β-胺基醇等容易切断的基团。可以分步将这些策略键切断，得到简单的起始原料：

1. 切断β-胺基醇：得到胺2和环氧化物3。
2. 切断环氧化物中的醚键：得到S-环氧溴丙烷4和酚5。
3. 切断酚中的酯键：得到酸7和氯代缩酮6。

兰地洛尔分子中两个手性都可以通过手性源方法构建。其合成路线如下：

合成路线

以3-(4-羟基苯基)丙酸7和氯代缩酮6为起始原料进行酯化，所得酯的酚羟基与S-环氧溴丙烷成醚3。最后，用胺2对环氧基进行亲核进攻，以43%收率得到兰地洛尔1。

不良反应

兰地洛尔总的不良反应发生率为15.6%，主要不良反应包括：

• 低血压：60例（11.7%）
• 心动过缓：3例（0.6%）
• 心电图ST段低下：2例（0.4%）
• 肺动脉压升高：1例（0.2%）
• 喘息：1例（0.2%）
• ALT升高：4例（0.9%）
• AST升高：3例（0.7%）

未见严重不良反应。

注意事项

禁用于心源性休克、对本品过敏患者、明显的心功能不全、重度房室传导阻滞、支气管哮喘及严重的周围循环障碍等。此外，术前半小时内禁用或减量使用。

临床应用

手术时由于各种刺激（如气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作）可引起交感神经兴奋，导致心搏数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，容易增强心脏负荷而诱发冠状动脉等部位的缺血。

临床试验表明，在非麻醉状态或手术时麻醉状态下，对于紧急状态的快速性心律失常（如房颤、房扑、窦性心动过速），本品在1 min内给药0.125 mg/kg，继以0.04 mg/(kg·min)静脉给药，给药后2～3 min可使心率明显减慢，在持续给药过程中，快速性心律失常可以得到有效控制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  兰地洛尔 在 氯化铵 作用下， 以80.1 %的产率得到[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基 3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法。本发明公开了兰地洛尔I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2和SM4进行亲核取代反应，得到兰地洛尔I即可，所述的有机溶剂为四氢呋喃与二氧六环和异丙醇中的一种或两种形成的混合溶剂。本发明的制备工艺操作简单、副产物少、反应收率高、制得的产品纯度高，适合工业化生产。#imgabs0#

  公开号：

  CN117865927A
• 作为产物：
  描述：

  2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4S-ylmethyl 3-<4-<2(S),3-epoxypropoxy>phenyl>propionate 在 三乙胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 兰地洛尔
  参考文献：
  名称：

  一种制备盐酸兰地洛尔的方法

  摘要：

  本发明属于医药化工领域，更为具体地说是涉及一种制备兰地洛尔及式8化合物的改良方法。即由通式7化合物与AH(有机胺)反应制得式8化合物。本发明还涉及通式7化合物。

  公开号：

  CN110483470B

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20140128372A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The present application relates to novel substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular disorders.

  本申请涉及新型取代咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺，其制备方法，单独或组合使用以治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
• SUBSTITUTED BIPIPERIDINYL DERIVATIVES
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US20160318866A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The invention relates to novel substituted bipiperidinyl derivatives, to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prevention of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disorders, peripheral and cardiac vascular disorders, thromboembolic disorders and ischaemias, peripheral circulatory disturbances, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disturbances, intermittent claudication, and peripheral and autonomous neuropathies.

  该发明涉及新型取代的双哌啶衍生物，涉及它们的制备方法，涉及它们用于治疗和/或预防疾病以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防糖尿病微血管病变、四肢糖尿病溃疡，特别是促进糖尿病足溃疡愈合、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状微血管心脏疾病、外周和心脏血管疾病、血栓栓塞疾病和缺血、外周循环障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行以及外周和自主神经病变的治疗和/或预防。
• [EN] TARGETED DRUG DELIVERY THROUGH AFFINITY BASED LINKERS<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE D'UN MÉDICAMENT FAISANT APPEL À DES COUPLEURS FONDÉS SUR L'AFFINITÉ
  申请人：INVICTUS ONCOLOGY PVT LTD

  公开号：WO2015148126A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The current invention discloses targeted drug delivery conjugates comprising a targeting moiety linked to a drug via a molecule having an affinity for the targeting moiety. Typically, the conjugate comprises a targeting ligand and a molecule of interest, e.g., a therapeutic agent. The targeting ligand and the molecule of interest are linked to each other via an affinity ligand. The affinity ligand is further covalently or non-covalently linked to a drug or therapeutic agent. The drug can be modified to make it more soluble and so that it cleaves from the linking molecule at the target site.

  当前的发明揭示了包括通过具有与靶向基团亲和力的分子连接到药物的靶向药物传递共轭物。通常，该共轭物包括一个靶向配体和一个感兴趣的分子，例如，一个治疗剂。靶向配体和感兴趣的分子通过一个亲和配体相互连接。该亲和配体进一步以共价或非共价方式连接到药物或治疗剂。药物可以被修改以使其更溶解，并使其在靶点处从连接分子中解离。