利培酮 | 106266-06-2

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 利培酮
• 中文别名: 瑞司哌酮；利哌酮；3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；利司哌酮
• 英文名称: Risperidone
• 英文别名: risperdal；RPD；3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS: 106266-06-2
• 化学式: C₂₃H₂₇FN₄O₂
• mdl: MFCD00274576
• 分子量: 410.491
• InChiKey: RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  170°C
• 沸点：
  572.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥5mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to slightly beige powder
• 蒸汽压力：
  4.6X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下保持稳定，应避免与强氧化剂接触。
• 解离常数：
  pKa1 = 8.76 (secondary amine); pKa2 = 1.16 (imine) (est)
• 碰撞截面：
  205.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.521
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

由肝脏细胞色素P450 2D6同工酶广泛代谢为9-羟基利培酮（即[paliperidone]），后者与利培酮的受体结合亲和力大约相同。羟基化作用取决于去甲基金雀花碱4-羟化酶，其代谢对去甲基金雀花碱4-羟化酶的遗传多态性敏感。利培酮也以较小程度进行N-脱烷基化。

Extensively metabolized by hepatic cytochrome P450 2D6 isozyme to 9-hydroxyrisperidone (i.e. [paliperidone]), which has approximately the same receptor binding affinity as risperidone. Hydroxylation is dependent on debrisoquine 4-hydroxylase and metabolism is sensitive to genetic polymorphisms in debrisoquine 4-hydroxylase. Risperidone also undergoes N-dealkylation to a lesser extent.

来源:DrugBank

代谢

利培酮在肝脏中广泛代谢。主要的代谢途径是通过酶CYP 2D6将利培酮羟基化为9-羟基利培酮。一个次要的代谢途径是通过N-脱烷基化。主要代谢物9-羟基利培酮具有与利培酮相似的药理活性。因此，药物的临床效果是由利培酮和9-羟基利培酮的浓度共同决定的。CYP 2D6，也称为去甲奎宁羟化酶，是负责代谢许多神经递质、抗抑郁药、抗心律失常药和其他药物的酶。CYP 2D6存在遗传多态性（约6%-8%的高加索人，以及极少数亚洲人，几乎没有活性，是“代谢不良者”），并且可能被多种底物和一些非底物抑制，尤其是奎尼丁。广泛的CYP 2D6代谢者能迅速将利培酮转化为9-羟基利培酮，而代谢不良的CYP 2D6代谢者转化速度要慢得多。尽管广泛的代谢者比利培酮的浓度低，9-羟基利培酮的浓度高，但单次和多剂量给药后，利培酮和9-羟基利培酮的药代动力学在广泛和不良代谢者中是相似的。

Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6%-8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are "poor metabolizers") and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

利培酮已知的人类代谢物包括9-羟基利培酮、帕利哌酮、3-乙基-2,9-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮、6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑以及3-[2-[4-(6-氟-2-羟基-1,2-苯并噁唑-2-ium-3-yl)哌啶-1-基]乙基]-2,9-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮。

Risperidone has known human metabolites that include 9-Hydroxy-risperidone, Paliperidone, 3-ethyl-2,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazole, and 3-[2-[4-(6-fluoro-2-hydroxy-1,2-benzoxazol-2-ium-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

由肝脏细胞色素P450 2D6同工酶广泛代谢为9-羟基利培酮，其与利培酮的受体结合亲和力大约相同。羟基化作用依赖于德布西喹4-羟基化酶，并且对德布西喹4-羟基化酶的遗传多态性敏感。利培酮也以较小程度进行N-脱烷基化。 消除途径：利培酮在肝脏中广泛代谢。在健康的老年受试者中，利培酮和9-羟基利培酮的肾清除率降低，消除半衰期较年轻健康受试者延长。 半衰期：20-24小时

Extensively metabolized by hepatic cytochrome P450 2D6 isozyme to 9-hydroxyrisperidone, which has approximately the same receptor binding affinity as risperidone. Hydroxylation is dependent on debrisoquine 4-hydroxylase and metabolism is sensitive to genetic polymorphisms in debrisoquine 4-hydroxylase. Risperidone also undergoes N-dealkylation to a lesser extent. Route of Elimination: Risperidone is extensively metabolized in the liver.In healthy elderly subjects, renal clearance of both risperidone and 9-hydroxyrisperidone was decreased, and elimination half-lives were prolonged compared to young healthy subjects. Half Life: 20-24 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

多巴胺D2受体的阻断可以减轻边缘系统的多巴胺能活性，从而缓解精神分裂症阳性症状，如幻觉、妄想以及行为和言语的紊乱。阻断中脑边缘途径中的5-HT2受体会导致多巴胺过多和增加多巴胺传递，进而增加多巴胺传递并消除核心阴性症状。利培酮不会影响黑质纹状体通路的多巴胺受体，从而避免外周锥体外系副作用。与其他5-HT2拮抗剂一样，利培酮也会与α1-肾上腺素能受体结合，在较小程度上还会与组胺H1和α2-肾上腺素能受体结合。

Blockade of dopaminergic D2 receptors in the limbic system alleviates positive symptoms of schizophrenia such as hallucinations, delusions, and erratic behavior and speech. Blockade of serotonergic 5-HT₂ receptors in the mesocortical tract, causes an excess of dopamine and an increase in dopamine transmission, resulting in an increase in dopamine transmission and an elimination of core negative symptoms. Dopamine receptors in the nigrostriatal pathway are not affected by risperidone and extrapyramidal effects are avoided. Like other 5-HT₂ antagonists, risperidone also binds at alpha(1)-adrenergic receptors and, to a lesser extent, at histamine H1 and alpha(2)-adrenergic receptors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

利培酮长期治疗的患者中，多达30%可能出现肝功能测试异常，通常在治疗的前8周内出现。丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高通常是轻微的、暂时的，即使在继续用药的情况下也可能解决。也有报道称出现了更明显的ALT和碱性磷酸酶升高，可能伴有或不伴有症状，以及伴有或不伴有黄疸。损伤的发生通常在开始使用利培酮后的几天内，停止使用后会迅速解决。也有报道称在开始使用利培酮几个月甚至几年后出现了急性肝损伤和黄疸。血清酶升高的模式通常是胆汁淤积性的，但也有描述了肝细胞和混合模式的情况。免疫过敏表现（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）很少见；已经发表了一例明显由利培酮治疗引发的自身免疫性肝炎的案例，但大多数病例没有自身免疫特征。

Liver test abnormalities may occur in up to 30% of patients on long term therapy with risperidone, usually arising within the first 8 weeks of treatment. The ALT elevations are usually mild, transient and may resolve even with continuation of medication. Instances of more marked ALT and alkaline phosphatase elevations, with or without symptoms and with or without jaundice, have also been reported. The onset of injury typically occurs within a few days of starting risperidone and resolves rapidly with stopping. Instances of acute liver injury with jaundice arising several months and even years after starting risperidone have also been reported. The pattern of serum enzyme elevations is typically cholestatic, but cases with hepatocellular and mixed patterns have also been described. Immunoallergic manifestations (rash, fever, eosinophilia) are rare; a case of autoimmune hepatitis apparently triggered by risperidone therapy has been published, but most cases do not have autoimmune features.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：利培酮

Compound:risperidone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收良好。利培酮的绝对口服生物利用度为70%（变异系数=25%）。与溶液相比，从片剂形式给予的利培酮的相对口服生物利用度为94%（变异系数=10%）。

Well absorbed. The absolute oral bioavailability of risperidone is 70% (CV=25%). The relative oral bioavailability of risperidone from a tablet is 94% (CV=10%) when compared to a solution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

利培酮在肝脏中广泛代谢。在健康的老年受试者中，利培酮和9-羟基利培酮的肾脏清除率降低，与年轻健康受试者相比，消除半衰期延长。

Risperidone is extensively metabolized in the liver. In healthy elderly subjects, renal clearance of both risperidone and 9-hydroxyrisperidone was decreased, and elimination half-lives are prolonged compared to young healthy subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

利培酮的分布体积大约为每千克1到2升。

The volume of distribution of risperidone is approximately 1 to 2 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

利培酮通过肾脏清除。在老年人以及肌酐清除率（ClCr）在15-59 mL/min之间的人群中，清除率降低，大约降低60%。

Risperidone is cleared by the kidneys. Clearance is decreased in the elderly and those with a creatinine clearance (ClCr) between 15-59 mL/min, in whom clearance is decreased by approximately 60%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

利培酮吸收良好。利培酮的绝对口服生物利用度为70%（变异系数=25%）。与溶液相比，从片剂中摄取利培酮的相对口服生物利用度为94%（变异系数=10%）。

Risperidone is well absorbed. The absolute oral bioavailability of risperidone is 70% (CV=25%). The relative oral bioavailability of risperidone from a tablet is 94% (CV=10%) when compared to a solution.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S28,S36,S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  3249
• 危险类别：
  6.1(a)
• RTECS号：
  UV1164800
• 包装等级：
  II
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H301
• 危险性防范说明：
  P301 + P310
• 储存条件：
  密封保存，应储存在阴凉干燥的仓库中。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Risperidone
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
R 64,766
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
安全储存
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: R 64,766
别名
: C23H27FN4O2
分子式
: 410.48 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Risperidone
<=100%
化学文摘登记号(CAS 106266-06-2
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色, 灰白色或米色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 56.6 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
生殖毒性 - 大鼠 - 经口
母体效应：其他影响。 对胚胎或胎儿的影响：胎儿毒性（死亡除外，例如矮小胎儿）。
特定发育异常：肌肉骨骼系统。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UV1164800

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Risperidone)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Risperidone)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Risperidone)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

这段文本提供了关于利培酮（Risperidone）的详细信息，包括其化学性质、用途、生产方法以及临床研究结果。以下是主要内容总结：

1. 化学性质与用途：利培酮是一种具有5HT2受体和D2受体拮抗作用的药物，主要用于治疗急慢性精神分裂症。

2. 生产方法：

   • 由4-甲酰氯-1-乙酰基哌啶和间二氟苯在三氯化铝催化下进行酰化反应。
   • 再通过盐酸水解脱除哌啶环上的乙酰基，并与羟胺反应，再碱催化下形成环合产物。
   • 最后，在特定条件下合成利培酮。

3. 临床研究：

   • 一项多中心开放性随机对照研究表明，在精神分裂症患者急性期治疗后，使用利培酮有效剂量维持治疗≥6个月可以显著降低复发率，并且症状进一步改善。
   • 利用不同时间（4周和26周）减量对比发现，不减量或长周期维持治疗有助于减少疾病复发。

4. 其他信息：

   • 化学性质：从二甲基甲酰胺-异丙醇结晶，熔点170.0℃。急性毒性LD50数据提供。
   • 急性期治疗后使用利培酮有效剂量维持治疗可以显著降低精神分裂症复发率。

综上所述，这段信息全面展示了利培酮作为一种抗精神病药物的研究背景、生产过程以及临床应用方面的最新进展。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利培酮 在 甲烷磺酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 22.0h， 以87%的产率得到利哌酮甲磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] WATER SOLUBLE SALTS OF RISPERIDONE
  [FR] SELS HYDROSOLUBLES DE RISPERIDONE

  摘要：

  该发明涉及一种固态状态下的利培酮盐，其水溶解度至少为10毫克/毫升，以及利培酮二盐酸盐、利培酮氢男酸盐、利培酮苹果酸盐和利培酮(L)-半苹果酸盐，以及制备利培酮固态水溶性盐的方法，包括：将利培酮供体与适当的酸在有机溶剂中接触，形成水溶性利培酮盐；并从溶剂中沉淀所述利培酮盐，并用于治疗哺乳动物的精神疾病。

  公开号：

  WO2004094414A1
• 作为产物：
  描述：

  3-[2-[4-[(2,4-difluorophenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one 以86.03的产率得到利培酮
  参考文献：
  名称：

  苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，属于利培酮的制备技术领域。本发明所述的苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法，是以(z)-[3-[4-[(2,4-二氟苯基)甲基肟基]哌啶基]-1-乙基]-2-甲基-6,7,8,9-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为初始物料，在二氯甲烷与浓碱水的混合溶剂体系中进行环合反应，制得目标产物利培酮。本发明操作简单，对设备要求低，制备的产品纯度高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN104557918A

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] AZA PYRIDONE ANALOGS USEFUL AS MELANIN CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR-1 ANTAGONISTS<br/>[FR] ANALOGUES D'AZAPYRIDONE UTILES COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR 1 DE L'HORMONE CONCENTRANT LA MÉLANINE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2010104818A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  MCHR1 antagonists are provided having the following Formula (I): A1 and A2 are independently C or N; E is C or N; Q1, Q2, and Q3 are independently C or N provided that at least one of Q1, Q2, and Q3 is N but not more than one of Q1, Q2, and Q3 is N; D1 is a bond, -CR8R9 X-, -XCR8R9-, -CHR8CHR9-, -CR10=CR10'-, -C≡C-, or 1,2-cyclopropyl; X is O, S or NR11; R1, R2, and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, -CF3, -OCF3, -OR12 and -SR12; G is O, S or -NR15; D2 is lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkylcycloalkyl, lower cycloalkylalkyl, lower cycloalkoxyalkyl or lower alkylcycloalkoxy or when G is NR15, G and D2 together may optionally form an azetidine, pyrrolidine or piperidine ring; Z1 and Z2 are independently hydrogen, lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, halo, -CF3, -OCONR14R14', -CN, -CONR14R14', -SOR12, -SO2R12, -NR14COR14', -NR14CO2R14', -CO2R12, NR14SO2R12 or COR12; R5, R6, and R7 are independently selected from the group consisting of hydrogen lower alkyl, lower cycloalkyl, -CF3, -SR12, lower alkoxy, lower cycloalkoxy, -CN, -CONR14R14', SOR12, SO2R12, NR14COR14', NR14CO2R12, CO2R12, NR14SO2R12 and -COR12; R8, R9, R10, R10', R11 are independently hydrogen or lower alkyl; R12 is lower alkyl or lower cycloalkyl; R14 and R14' are independently H, lower alkyl, lower cycloalkyl or R14 and R14' together with the N to which they are attached form a ring having 4 to 7 atoms; and R15 is independently selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl. Such compounds are useful for the treatment of MCHR1 mediated diseases, such as obesity, diabetes, IBD, depression, and anxiety.

  MCHR1拮抗剂具有以下化学式（I）：A1和A2独立地为C或N；E为C或N；Q1、Q2和Q3独立地为C或N，但至少其中一个为N，但不超过一个为N；D1为键，-CR8R9 X-，-XCR8R9-，-CHR8CHR9-，-CR10=CR10'-，-C≡C-，或1,2-环丙基；X为O、S或NR11；R1、R2和R3独立地从氢、卤素、低烷基、低环烷基、-CF3、-OCF3、-OR12和-SR12组成的群体中选择；G为O、S或-NR15；D2为低烷基、低环烷基、低烷基环烷基、低环烷基烷基、低环烷氧基烷基或低烷基环烷氧基，或当G为NR15时，G和D2一起可以选择形成氮杂环丙烷、吡咯烷或哌啶环；Z1和Z2独立地为氢、低烷基、低环烷基、低烷氧基、低环烷氧基、卤素、-CF3、-OCONR14R14'、-CN、-CONR14R14'、-SOR12、-SO2R12、-NR14COR14'、-NR14CO2R14'、-CO2R12、NR14SO2R12或COR12；R5、R6和R7独立地从氢、低烷基、低环烷基、-CF3、-SR12、低烷氧基、低环烷氧基、-CN、-CONR14R14'、SOR12、SO2R12、NR14COR14'、NR14CO2R12、CO2R12、NR14SO2R12和-COR12组成的群体中选择；R8、R9、R10、R10'、R11独立地为氢或低烷基；R12为低烷基或低环烷基；R14和R14'独立地为H、低烷基、低环烷基或R14和R14'与其连接的N一起形成具有4至7个原子的环；R15独立地从氢和低烷基组成的群体中选择。这些化合物对于治疗MCHR1介导的疾病，如肥胖症、糖尿病、炎症性肠病、抑郁症和焦虑症非常有用。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。