化合物PF04929113 | 908115-27-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 化合物PF04929113
• 中文别名: 甘氨酸反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己酯；PF04929113;甘氨酸反式-4-[[2-(氨基羰基)-5-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]氨基]环己酯；化合物PF04929113
• 英文名称: SNX-5422
• 英文别名: [4-[2-carbamoyl-5-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]anilino]cyclohexyl] 2-aminoacetate
• CAS: 908115-27-5
• 化学式: C₂₅H₃₀F₃N₅O₄
• 分子量: 521.54
• InChiKey: AVDSOVJPJZVBTC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  298-299℃
• 沸点：
  646.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48
• 溶解度：
  ≥23.85 mg/mL，溶于 DMSO，温和加热；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

生物活性

PF-04929113 (SNX-5422) 是一种有效的、选择性的HSP90抑制剂，其Kd值为41 nM，并能诱导HER-2降解，IC50值为37 nM。它处于Phase 1/2阶段。

靶点

Target	Value
HER2	37 nM
HSP90	41 nM (Kd)

体外研究

PF-04929113 是一种小分子HSP href=https://www.molaid.com/MS_15603 target="_blank">SP90抑制剂。它转化为SNX-2122起作用，SNX-2122是活性形式的HSP href=https://www.molaid.com/MS_15603 target="_blank">SP90抑制剂。PF-04929113能够有效影响HER-2的稳定性，并引起HSP href=https://www.molaid.com/MS_15603 target="_blank">SP70上调。该化合物对多种癌细胞类型具有有效的抗增殖活性：MCF-7 (IC50=16 nM)，SW620 (IC50=19 nM)，K562 (IC50=23 nM)，SK-MEL-5 (IC50=25 nM) 和 A375 (IC50=51 nM)。

体内研究

在小鼠体内处理PF-04929113后，能够抑制人类MM细胞的生长。免疫组化分析显示该化合物显著抑制p-ERK和p-AKT表达。此外，CD31 免疫组化分析表明，PF-04929113 处理显著降低了Ki67、Akt 和 AR 的表达，并提高了SP70的表达。这些变化可能导致增殖率降低（通过减少Ki67和Akt表达）或促进凋亡率增加（通过增加ApopTag染色），从而抑制肿瘤进展。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物PF04929113 、 甲烷磺酸 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以27.5 g的产率得到化合物PF-04929113MESYLATE
  参考文献：
  名称：

  发现新型的2-氨基苯甲酰胺热休克蛋白90抑制剂作为有效，选择性和口服活性抗肿瘤药

  摘要：

  从无偏筛选中开发了一类新型的热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂，以鉴定多种化合物文库的蛋白靶标。这些吲哚-4-酮和吲哚-4-酮衍生的2-氨基苯甲酰胺对Hsp90具有很强的结合亲和力，优化的类似物在多种癌细胞系中均表现出纳摩尔级的抗增殖活性。用抑制剂处理后，细胞中的热休克蛋白70（Hsp70）诱导和特定的客体蛋白降解支持Hsp90抑制作为作用机理。所选成员化合物的计算化学和X射线晶体学分析清楚地定义了蛋白质与抑制剂的相互作用，并有助于类似物的设计。4- [6,6-二甲基-4-氧代-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氢-1 H-吲唑-1-基] -2 - [（反式-4-羟基环己基）氨基]苯甲酰胺（SNX-2112，9）被确定为高度选择性的和有效（IC 50的Her2 = 11纳米，HT-29 = 3 nM）的; 其前药氨基乙酸4- [2-氨基甲酰基-5-（6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基-4

  DOI：

  10.1021/jm900230j
• 作为产物：
  描述：

  以80的产率得到化合物PF04929113
  参考文献：
  名称：

  Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1787-1793

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
  申请人：Huang He Kenneth

  公开号：US20060211737A1

  公开（公告）日：2006-09-21

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本发明涉及式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4如本文所定义。式I的化合物在治疗与细胞增殖相关的疾病和/或病况方面有用，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成或类似的疾病。本发明还涉及包括该化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗上述疾病的方法。
• Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
  申请人：Huang Kenneth He

  公开号：US20080096887A1

  公开（公告）日：2008-04-24

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本发明公开了式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4的定义如本文所述。式I的化合物可用于治疗与细胞增殖有关的疾病和/或疾病，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成或类似疾病。本发明还公开了包含本发明化合物的制药组合物和使用这些化合物治疗上述疾病的方法。
• BENZENE, PYRIDINE, AND PYRIDAZINE DERIVATIVES
  申请人：Huang Kenneth He

  公开号：US20110183977A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本发明揭示了公式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4的定义如本文所述。公式I的化合物在治疗与细胞增殖相关的疾病和/或病况，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成等方面非常有用。本发明还揭示了包含本发明化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗上述病况的方法。
• Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
  申请人：Serenex, Inc.

  公开号：EP2380879A1

  公开（公告）日：2011-10-26

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula (I) : wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, Q1, Q2, Q3, Y, and X1-X4 are as defined herein. Compounds of Formula (I) are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  公开了式 (I) 的化合物和药学上可接受的盐类：其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y 和 X1-X4 如本文所定义。式（I）化合物可用于治疗与细胞增殖有关的疾病和/或病症，如癌症、炎症、关节炎、血管生成或类似疾病。还公开了包含本发明化合物的药物组合物和使用此类化合物治疗上述病症的方法。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。