匹杉群马来酸盐 | 144675-97-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 匹杉群马来酸盐
• 中文别名: 马来到匹杉琼；马来酸匹衫群
• 英文名称: Pixantrone maleate
• 英文别名: 6,9-bis<(2-aminoethyl)amino>benzoisoquinoline-5,10-dione dimaleate；6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]-5H,10H-benzo[g]isoquinoline-5,10-dione maleic acid；6,9-bis-[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate salt；6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione bismaleate；pixantrone dimaleate；BBR 2778；Benz[g]isoquinoline-5,10-dione, 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]-, (2Z)-2-butenedioate (1:2)；6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(Z)-but-2-enedioic acid
• CAS: 144675-97-8
• 化学式: 2C₄H₄O₄*C₁₇H₁₉N₅O₂
• 分子量: 557.517
• InChiKey: GORZTPPEWDXGBU-BTJKTKAUSA-N

物化性质

• 熔点：
  192°
• 溶解度：
  DMSO:30.0(最大浓度 mg/mL);53.8(最大浓度 mM)H2O:5.0(最大浓度 mg/mL);9.0(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.31
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  198
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Pixantrone（BBR-2778）是一种新型的aza-anthracenedione化合物，具有抗肿瘤活性。它对topoisomerase II具有弱抑制活性，并通过与DNA超甲基化位点烷基化形成DNA加合物。

靶点

TArget	Value
Topo II

体外研究

Pixantrone二盐酸盐是一种topoisomerase II抑制剂。在多种癌细胞系中，包括T47D、MCF-10A和OVCAR5，它独立于细胞周期扰动诱导细胞死亡，IC₅₀值分别为37.3 nM、126 nM 和 136 nM。在较高浓度（500 nM）下，Pixantrone导致DNA损伤，但在足以杀死PANC1细胞的浓度（100 nM）下则不造成损害。Pixantrone以25或100 nM浓度诱导PANC1细胞严重的染色体畸变和有丝分裂灾难。在较高浓度（100 nM）时，它可能通过形成多极纺锤体附着点而干扰染色体分离。此外，Pixantrone对人白血病K562细胞、etoposide耐药的K/VP.5细胞、MDCK和ABCB1转染的MDCK/MDR细胞具有强烈的生长抑制作用，IC₅₀值分别为0.10 μM、0.56 μM、0.058 μM 和 4.5 μM。Pixantrone在0.01-0.2 μM浓度下诱导线性DNA的浓度依赖性形成，这作用于topoisomerase IIα。此外，它在酶促还原系统中产生半醌自由基，在细胞系统中则不产生，可能是由于低细胞摄取。

体内研究

Pixantrone（27 mg/kg）在每周一次剂量给药三次（q7d × 3）的治疗方案下，并未加重已经存在的心肌病小鼠的中度退行性心肌病。与mitoxantrone相比，它在抗doxorubicin处理的小鼠中的致死率较低。Pixantrone（16.25 mg/kg i.v., q7d × 3）对TAChR免疫化的Lewis大鼠的淋巴结细胞反应和T细胞亚群产生影响，并具有预防和治疗实验性自身免疫性重症肌无力的作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,4-吡啶二羧酸 在 盐酸 、 aluminum (III) chloride 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 20.0~165.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 28.0h， 生成 匹杉群马来酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种匹杉琼马来酸盐的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种收率高、杂质含量低、工艺简单且易于放大生产的匹杉琼马来酸盐合成方法。该方法以吡啶‑3，4‑二羧酸为起始原料，与醋酸酐反应，得到吡啶‑3，4‑二酸酐，再与1，4‑二氟苯进行傅‑克酰基化反应，所得混合物经催化环合，得到关键中间体，该中间体与经氨基保护的乙二胺反应，得含保护基的匹杉琼，然后脱保护，成盐，得到目标产物。该方法在傅‑克酰基化反应中，以硫酸的正己烷溶液作催化剂，不仅使用方便，后处理简单，而且消除了生产安全隐患；采用Cbz或Fmoc保护的乙二胺与取代蒽醌反应，再经过催化氢化脱去保护基，得到匹杉琼，该过程有效抑制了副反应的发生，降低了杂质含量，同时，后处理的简化，有利于收率的提高。

  公开号：

  CN104557704B

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] PROTEIN CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN EXCIPIENT PROTÉIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024049A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble protein carrier- linked prodrugs wherein the protein carrier comprises an amino acid sequence consisting of at least 100 amino acid residues forming random coil conformation and comprising alanine, serine and proline residues. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble protein carrier- linked prodrugs, their use as a medicament as well as methods of treatment and administration.

  本发明涉及水溶性蛋白载体连接的前药，其中蛋白载体包括至少100个氨基酸残基组成的氨基酸序列，形成随机卷曲构象，包括丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。还涉及包含上述水溶性蛋白载体连接的前药的药物组合物，它们作为药物的用途，以及治疗和管理的方法。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。