匹杉琼 | 144510-96-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 匹杉琼
• 中文别名: 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；6,9-二[(2-氨乙基)氨基]苯并[G]异喹啉-5,10-二酮；6,9-二[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮
• 英文名称: 6,9-bis{[2-(amino)ethyl]amino}benzo[g]isoquinoline-5,10-dione
• 英文别名: 6,9-bis<(2-aminoethyl)amino>benzoisoquinoline-5,10-dione；6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione；pixantrone；6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]-benz[g]isoquinoline-5,10-dione；BBR 2778；PIX；6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione
• CAS: 144510-96-3
• 化学式: C₁₇H₁₉N₅O₂
• 分子量: 325.37
• InChiKey: PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >173°C (dec.)
• 沸点：
  650.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.405
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Pixantrone does not form secondary alcohol metabolites. [2] Pixantrone hydrolyzes extensively to CT-45886 which is believed to inhibit doxol formation by displacing DOX from the active site of reductases. CT4889 and CT-45890 are also formed.[3] 皮克安特隆不形成二级醇代谢物。[2] 皮克安特隆广泛水解成CT-45886，据信这种物质通过将DOX从还原酶的活性位点移位，从而抑制doxol的形成。CT4889和CT-45890也会形成。[3]

Pixantrone does not form secondary alcohol metabolites. [2] Pixantrone hydrolyzes extensively to CT-45886 which is believed to inhibit doxol formation by displacing DOX from the active site of reductases. CT4889 and CT-45890 are also formed.[3]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

蒽环类药物可能是治疗非霍奇金淋巴瘤的有效二线治疗方法，但由于累积的心脏毒性可能导致对心肌组织的不可逆转损伤，因此在治疗中的应用受限。

Anthracyclines, which may be effective second line treatments for NHL have limited use in therapy because of cumulative cardiotoxicity which may result in irreversible damage to cardiac tissue. [2]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉给药会导致快速分布随后缓慢消除。在离体心肌条带中，匹克酸tron的吸收程度高于米托蒽醌。在未曾接触过阿霉素的心肌条带中，匹克酸tron的吸收高于阿霉素负荷的心肌条带。阿霉素的清除会引起膜效应，可能是这一观察结果的原因。阿霉素的清除涉及通过膜的一侧快速被动扩散，随后是脂质双层的“翻转”重新定位。这种脂质的无序被认为会阻碍匹克酸tron穿透膜。

Intravenous administration results in a rapid distribution followed by a slow elimination. [2] In ex vivo myocardial strips, pixantrone is taken up to a higher degree than mitoxantrone. In myocardial strips which are doxorubicin naive pixantrone displays higher uptake than in DOX-loaded myocardial strips. DOX clearance causes membrane effects which may be responsible for this observation. DOX clearance involves rapid passive diffusion through one side of the membrane followed by "flip flop" reorientation of the lipid bilayer. This disorganization of lipids is believed to impair membrane penetration by pixantrone. [3]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

粪便和肾脏排泄。未改变的药物通过尿液排出的比例小于10%。

Fecally and renally excreted. Urinary elimination of unchanged drug is less than 10%. [2]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

9.7-29.7 升/千克。

9.7-29.7 L/kg. [2]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

血浆清除率是0.75 - 1.31升/小时/千克。

Plasma clearance is 0.75 - 1.31 L/h/kg. [2]

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Pixantrone 是一种拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 的抑制剂和 DNA 嵌入剂，具有抗肿瘤活性。其靶点为拓扑异构酶 II。

体外研究

• Pixantrone 在多种癌细胞系中诱导细胞死亡，独立于细胞周期的干扰，IC₅₀ 分别为 T47D (37.3 nM)、MCF-10A (126 nM) 和 OVCAR5 (136 nM)。
• 在高浓度 (500 nM) 时诱导 DNA 损伤，但在足以杀死 PANC1 细胞的浓度 (100 nM) 下不产生这种效果。Pixantrone (25 或 100 nM) 引起 PANC1 细胞严重的染色体异常和有丝分裂灾难。
• Pixantrone (100 nM) 可能通过生成导致染色体非分离的merotelic 着丝粒连接而破坏染色体分离。
• Pixantrone 剂量依赖性地抑制人类白血病 K562 细胞、etoposide 耐药 K/VP.5 细胞、MDCK 和 ABCB1 过表达 MDCK/MDR 细胞的生长，IC₅₀ 分别为 0.10 μM、0.56 μM、0.058 μM 和 4.5 μM。
• 在人白血病 K562 细胞 (0.01-0.2 μM) 中，Pixantrone 导致线性 DNA 的剂量依赖性形成，通过作用于 topoisomerase IIα。
• Pixantrone (0.01-10 μM) 在酶促还原系统中表现出强烈的抑制作用，但在细胞系中未产生这种效果，可能是由于低细胞摄取。

体内研究

• 在多柔比星预处理的小鼠中，Pixantrone (27 mg/kg，i.v. 每 7 天一次连续三次) 不会加重既存的轻度退行性心肌病。
• Pixantrone (27 mg/kg) 给予小鼠重复治疗后表现出最小的心脏毒性。
• 在多柔比星预处理的小鼠中，Pixantrone 的致死率低于甲基多巴素。
• Pixantrone (16.25 mg/kg i.v., q7d × 3) 调节 Lewis 大鼠 TAChR 免疫后淋巴结细胞反应，并影响 T 细胞亚群。
• 在实验性自身免疫性重症肌无力 (EAMG) 小鼠中，Pixantrone 显示出预防和治疗效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酸酐 、 匹杉琼 反应 0.25h， 生成 6,9-bis<(2-aminoethyl)amino>benzoisoquinoline-5,10-dione N-bis-acetyl derivative
  参考文献：
  名称：

  6,9-双[（氨基烷基）氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮。一类新型的生色团修饰的抗肿瘤蒽-9,10-二酮类化合物：合成和抗肿瘤评估。

  摘要：

  已经开发出导致2-氮杂同源物3和几种相关的N-氧化物4的合成方法。类似物3对L1210白血病，人结肠腺癌细胞系LoVo和对阿霉素具有抵抗力的LoVo表现出广泛的体外细胞毒性。 / DX细胞系。3的选定类似物在3c表现出高活性的小鼠中显示出显着的P388抗白血病活性。该活性也保留在相关的N-氧化物4a中。这些杂环生物等排模型代表了第一个蒽-9,10-二酮，其抗排卵活性与米托蒽醌相当。

  DOI：

  10.1021/jm00032a018
• 作为产物：
  描述：

  3,4-吡啶二羧酸 在 三氯化铝 、 硫酸 、 乙酸酐 作用下， 以 吡啶 为溶剂， 反应 41.0h， 生成 匹杉琼
  参考文献：
  名称：

  6,9-双[（氨基烷基）氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮。一类新型的生色团修饰的抗肿瘤蒽-9,10-二酮类化合物：合成和抗肿瘤评估。

  摘要：

  已经开发出导致2-氮杂同源物3和几种相关的N-氧化物4的合成方法。类似物3对L1210白血病，人结肠腺癌细胞系LoVo和对阿霉素具有抵抗力的LoVo表现出广泛的体外细胞毒性。 / DX细胞系。3的选定类似物在3c表现出高活性的小鼠中显示出显着的P388抗白血病活性。该活性也保留在相关的N-氧化物4a中。这些杂环生物等排模型代表了第一个蒽-9,10-二酮，其抗排卵活性与米托蒽醌相当。

  DOI：

  10.1021/jm00032a018

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• PURINE DERIVATIVES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150141402A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Q, G, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and m are defined herein. The novel purine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中Q、G、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和m在此定义。这些新颖的嘌呤衍生物在治疗哺乳动物中的异常细胞生长，如癌症方面具有用途。另外，还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及在治疗哺乳动物中的异常细胞生长方面使用这些化合物和组合物的方法。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。
• [EN] ASH1L INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS DE ASH1L ET MÉTHODES DE TRAITEMENT AU MOYEN DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017197240A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Provided herein are small molecule inhibitors of ASH1L activity and small molecules that facilitate ASH1L degradation and methods of use thereof for the treatment of disease, including acute leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of ASH1L.

  本文提供了ASH1L活性的小分子抑制剂，促进ASH1L降解的小分子以及它们的使用方法，用于治疗疾病，包括急性白血病、实体肿瘤和其他依赖于ASH1L活性的疾病。