匹莫苯丹 | 936727-05-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 匹莫苯丹
• 中文别名: 鲁玛卡托；罗马卡托；VX-809
• 英文名称: Lumacaftor
• 英文别名: vx-809；3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid；3-{6-{[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino}-3-methylpyridin-2-yl}benzoic acid；3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid；(3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid)；Orkambi；3-[6-[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino]-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid
• CAS: 936727-05-8
• 化学式: C₂₄H₁₈F₂N₂O₅
• 分子量: 452.414
• InChiKey: UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-205oC
• 沸点：
  653.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

卢马卡托尔大部分以原形通过粪便排出，不被广泛代谢。当发生代谢时，氧化和葡萄糖苷酸化是涉及的主要过程。[FDA 标签]

Lumacaftor is mostly excreted unchanged in the feces and is not extensively metabolized. When metabolism does occur, oxidation and glucuronidation are the main processes involved.[FDA Label]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，使用伊瓦卡托（ivacaftor）单药或与卢玛卡托（lumacaftor）或特扎卡托（tezacaftor）联合使用，多达25%的受试者在治疗期间出现了不同程度的血清转氨酶升高。然而，这些升高通常是短暂的、轻微的，并且只有2%到5%的患者超过正常上限（ULN）的3倍。这些异常通常无症状，并且经常在不调整剂量的情况下自发解决。此外，在几项研究中，安慰剂治疗组也观察到了类似的血清酶升高率。尽管如此，伊瓦卡托治疗的患者中有1%到2%因血清转氨酶升高而调整了剂量或中断了治疗。在伊瓦卡托和卢玛卡托联合使用的上市前临床试验中，报告了更高的血清酶升高率，并且有3名患者同时出现了胆红素升高（超过2倍ULN）。肝损伤的临床特征，如发病时间、胆红素或血清酶升高的高度、停药或调整剂量的反应和结果没有描述。自从这些药物获得批准并更广泛使用以来，没有发表过归因于伊瓦卡托或其与卢玛卡托联合使用的明显临床肝损伤的案例报告，但这两种药物仅短期可用且使用患者数量有限。使问题复杂化的是，患有囊性纤维化（CF）的患者通常会出现轻微的血清酶升高，这些升高可能是短暂的、间歇性的，但有时是持续的，甚至伴有胆红素升高。一部分患有CF的患者会发展为严重的肝病，伴有门脉高压和明显的肝功能障碍。

In large randomized controlled trials of ivacaftor with or without lumacaftor or tezacaftor, up to 25% of subjects had some degree of serum aminotransferase elevations during therapy. The elevations, however, were generally transient and mild and were above 3 times the upper limit of normal (ULN) in only 2% to 5% of patients. The abnormalities were usually asymptomatic and often resolved spontaneously without dose adjustment. Furthermore, in several studies, similar rates of serum enzyme elevations were noted in the placebo treated groups. Nevertheless, serum aminotransferase elevations resulted in dose modification or interruption in 1% to 2% of patients on ivacaftor. In prelicensure clinical trials of the combination of ivacaftor and lumacaftor, a higher rate of serum enzyme elevations was reported, and 3 patients had concurrent bilirubin elevations (above 2 times ULN). The clinical features of the liver injury such as the timing of onset, height of bilirubin or serum enzyme elevations, response to discontinuation or dose modification and outcomes were not described. Since approval of these agents and their more widescale use, there have no published case reports of clinically apparent liver injury attributed to ivacaftor or its combination with lumacaftor, but both have been available for a short time only and used in a limited number of patients. Complicating the issue is that patients with CF often have mild serum enzyme elevations that can be transient and intermittent, but are sometimes persistent and even accompanied by bilirubin elevations. A proportion of patients with CF develop severe liver disease with portal hypertension and marked hepatic dysfunction.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

Orkambi使用最常见的副作用（在临床试验中发生在超过5%的患者中）包括呼吸困难、鼻咽炎、恶心、腹泻、上呼吸道感染、疲劳、呼吸异常、血肌酸磷酸激酶升高、皮疹、腹胀、流鼻涕和流感。[FDA标签]

The most common side effects (occuring in >5% of patients during clinical trials) associated with the use of Orkambi include dyspnea, nasopharyngitis, nausea, diarrhea, upper respiratory tract infection, fatigue, respiration abnormal, blood creatine phosphokinase increased, rash, flatulence, rhinorrhea, and influenza.[FDA Label]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

卢马卡托尔在血浆中高度与蛋白质结合（99%），主要与白蛋白结合。[FDA 标签]

Lumacaftor is extensively protein bound in the plasma (99%), and binds primarily to albumin.[FDA Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在服用含有脂肪的食物后给予奥卡比（鲁玛卡夫/[DB08820]），血浆峰浓度在4小时（Tmax）达到。建议奥卡比应与含有脂肪的食物一起服用，因为它们能将鲁玛卡夫的吸收提高约2倍，将[DB08820]的吸收提高3倍。[FDA 标签]

Following administration of Orkambi (lumacaftor/[DB08820]) with fat containing foods, peak plasma concentrations were reached at 4 hours (Tmax). It's recommended that Orkambi should be taken with fat-containing foods as they increase absorption of lumacaftor by approximately 2-fold, and[DB08820 by 3-fold.[FDA Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

卢马卡托尔（Lumacaftor）主要在粪便中以不变的形式排出（51%）。少量的母化合物及其代谢物通过尿液排出。[FDA 标签]

Lumacaftor is primarily excreted unchanged in the feces (51%). A minimal amount of the parent compound and its metabolites are excreted in the urine.[FDA Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在进食状态下，让囊性纤维化患者在连续28天内每24小时口服200毫克的鲁玛卡福托，其表观分布容积的平均值（±标准差）为86.0（69.8）升。[FDA标签]

Following oral administration of 200 mg of lumacaftor every 24 hours to cystic fibrosis patients in a fed state for 28 days, the mean (+/-SD) for apparent volumes of distribution was 86.0 (69.8) L.[FDA Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

卢马卡托尔的典型表观清除率，CL/F（CV），估计为2.38 L/小时。[FDA 标签]

The typical apparent clearance, CL/F (CV), of lumacaftor was estimated to be 2.38 L/hr.[FDA Label]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境中

制备方法与用途

简介

VX-809 (Lumacaftor)通过促进突变型CFTR（F508del-CFTR）的成熟，从而纠正囊性纤维症中常见的CFTR突变，在fisher大鼠甲状腺细胞中EC50为0.1 μM。

生物活性

VX-809 (Lumacaftor, VRT 826809)通过促进突变型CFTR（F508del-CFTR）的成熟，从而纠正囊性纤维症中常见的CFTR突变，在fisher大鼠甲状腺细胞中EC50为0.1 μM。该药物处于临床三期阶段。

靶点

Target	Value
F508del-CFTR (Fisher rat thyroid cells)	0.1 μM (EC50)

体外研究

VX-809在雌激素受体（ER）水平上起作用，使一部分F508del-CFTR采取正确折叠的方式，退出ER，转移到细胞表面，正常起作用。当VX-809作用于表达 F508del-CFTR的Fischer 大鼠甲状腺 (FRT) 细胞时，其显著提高了F508del-CFTR突变体的数量，提高7.1倍，EC50为0.1 μM。同时，VX-809还增强了F508del-CFTR调节的氯离子运输，提高5倍，EC50为0.5 μM。相比之下，VRT-768的作用EC50值较高，分别为7.9 μM和16 μM。

在表达F508del-CFTR的HEK-293细胞中，VX-809 (3 μM)显著提高了ER中的F508del-CFTR的数量，提高6倍。此外，在携带F508del-CFTR突变的原代人支气管上皮 (HBE) 细胞中，VX-809提高了CFTR成熟度，并增强了氯离子分泌，EC50分别为350 nM和81 nM，比Corr-4a和VRT-325更有效。修正的F508del-CFTR具有单通道开发概率为0.39，与正常CFTR相似（正常CFTR的值为0.40）。与VX-770不同，VX-809不是CFTR增强剂，在急剧加入时不会对F508del-CFTR的功能产生影响。相反，VX-809也不会促进正常或突变形式hERG 或P-gp的进程，或其他疾病引起错误定位的蛋白质，包括α1-抗胰蛋白酶Z突变 (E342K-α1-AT)或N370S-β-葡萄糖苷酶。这些结果表明VX-809特异性作用于CFTR。

用途

囊性纤维症（临床三期）

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  匹莫苯丹 在 tetrakis(acetonitrile)copper(I)tetrafluoroborate 、 sodium perborate tetrahydrate 、 lithium perchlorate 、 sodium fluoride 、 N-氟代双苯磺酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 3-{6-[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropaneamido]-3-methylpyridin-2-yl}phenol
  参考文献：
  名称：

  铜电荷转移催化使（杂）芳基酸脱羧硼化和交叉偶联

  摘要：

  我们报告了一种用于芳基硼酸酯合成的铜催化策略，该策略利用光诱导配体到金属电荷转移 (LMCT) 将（杂）芳基酸转化为适合环境温度硼化的芳基自由基。这种近紫外过程在温和条件下发生，不需要对天然酸进行预功能化，并且广泛适用于各种芳基、杂芳基和药物底物。我们还报告了一种用于脱羧交叉偶联的一锅程序，该程序将催化 LMCT 硼酸化和钯催化的 Suzuki-Miyaura 芳基化、乙烯基化或与有机溴化物的烷基化结合起来，以获得一系列增值产品。通过开发异选择性双脱羧 C(sp 2 )–C(sp 2）偶联序列，铜催化的两种不同酸（包括药物底物）的 LMCT 硼化和卤化过程与随后的 Suzuki-Miyaura 交叉偶联配对。

  DOI：

  10.1021/jacs.2c01630
• 作为产物：
  描述：

  3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 苯酐 、 甲酸 、 过氧化脲素 、 三乙胺 、 甲基磺酸酐 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.33h， 生成 匹莫苯丹
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CFTR MEDIATED DISEASES
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES MÉDIÉES PAR CFTR

  摘要：

  含有3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)环丙基羧胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸（化合物1）的制药组合物，形式I和包含基本无定形N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺（化合物2）的固体分散体，用于治疗、减轻或症状性治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化，公开了制造方法、给药方法和相关的试剂盒。

  公开号：

  WO2014071122A1

文献信息

• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS AND OTHER CHRONIC DISEASES
  申请人：Van Goor Fredrick F.

  公开号：US20110098311A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及包含上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
  申请人：VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED

  公开号：US20160095858A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention features a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , W, X, Y, Z, n, o, p, and q are defined herein, for the treatment of CFTR mediated diseases, such as cystic fibrosis. The present invention also features pharmaceutical compositions, method of treating, and kits thereof.

  本发明涉及一种具有以下化学式I的化合物： 或其药用可接受的盐，其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，W，X，Y，Z，n，o，p和q在此处定义，用于治疗CFTR介导的疾病，如囊性纤维化。本发明还涉及药物组合物、治疗方法和相关工具包。
• MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20210047350A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  This disclosure provides modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), pharmaceutical compositions containing at least one such modulator, methods of treatment of cystic fibrosis using such modulators and pharmaceutical compositions, and processes for making such modulators.

  本公开提供了囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）的调节剂，包含至少一种此类调节剂的药物组合物，使用此类调节剂和药物组合物治疗囊性纤维化的方法，以及制造此类调节剂的过程。
• COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR INCREASING CFTR ACTIVITY
  申请人：PROTEOSTASIS TEHRAPEUTICS, INC.

  公开号：US20170001993A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The invention encompasses compounds such as compounds having the Formula (I) or (II), compositions thereof, and methods of modulating CFTR activity. The invention also encompasses methods of treating a condition associated with CFTR activity or condition associated with a dysfunction of proteostasis comprising administering to a subject an effective amount of a disclosed compound.

  这项发明涵盖了诸如具有化学式(I)或(II)的化合物、这些化合物的组合物以及调节CFTR活性的方法。该发明还涵盖了治疗与CFTR活性相关的疾病或与蛋白质稳态功能障碍相关的疾病的方法，包括向受试者施用所披露化合物的有效量。