CFTRinh-172 | 307510-92-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: CFTRinh-172
• 英文别名: 4-[4-oxo-2-thioxo-3-(3-trifluoromethylphenyl)thiazolidin-5-ylidenemethyl]benzoic acid；(Z)-4-((4-oxo-2-thioxo-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)thiazolidin-5-ylidene)methyl)benzoic acid；3-[(3-trifluoromethyl)phenyl]-5-[(3-carboxyphenyl)methylene]-2-thioxo-4-thiazolidinone；CFTR(inh)-172；4-[(Z)-[4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene]methyl]benzoic acid
• CAS: 307510-92-5
• 化学式: C₁₈H₁₀F₃NO₃S₂
• 分子量: 409.41
• InChiKey: JIMHYXZZCWVCMI-ZSOIEALJSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-183 °C
• 沸点：
  555.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 危险品标志：
  Xi,N
• 安全说明：
  S26,S36/37,S60,S61
• 危险类别码：
  R36/37/38,R43,R50/53
• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P501,P273,P260,P270,P264,P280,P391,P314,P337+P313,P305+P351+P338,P301+P312+P330
• 危险品运输编号：
  3077
• 危险性描述：
  H302,H319,H372,H410

制备方法与用途

生物活性

CFTRinh-172是一种电势差不依赖性的选择性CFTR抑制剂，其Ki值为300 nM，对MDR1、ATP敏感性钾离子通道以及一系列转运蛋白没有作用。

体外研究

CFTRinh-172表现出时间和剂量依赖性的抑制效果，可以有效抑制CFTR介导的碘离子转运，并且能够有效抑制多种激动剂或活化剂介导的CFTR激活。作为选择性CFTR通道抑制剂，CFTRinh-172能完全阻断兔泪腺腺泡和导管细胞中氯离子的流通。此外，它还通过不依赖于CFTR的机制诱导ROS产生、线粒体损伤以及NF-κB信号通路激活。

体内研究

CFTRinh-172 (20 µg/6 h)在不影响霍乱弧菌体内增殖的情况下能够完全阻碍由霍乱弧菌引起的肠道液体分泌。

靶点

Target	Value
CFTR (in human airway cells)	300 nM(Ki)

体外研究

CFTRinh-172通过时间和剂量依赖性的方式抑制了由CFTR介导的碘离子转运，并有效抑制了多种激动剂或活化剂介导的CFTR激活。作为一种选择性的CFTR通道抑制剂，CFTRinh-172能够完全阻断兔泪腺腺泡和导管细胞中氯离子的流通。此外，它还通过不依赖于CFTR的机制诱导ROS产生、线粒体损伤以及NF-κB信号通路激活。

体内研究

CFTRinh-172 (20 µg/6 h) 在不影响霍乱弧菌体内增殖的情况下能够完全阻断由霍乱弧菌引起的肠道液体分泌。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  CFTRinh-172 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 98.0h， 生成 (Z)-N-(3-((2-aminoethyl)(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)amino)propyl)-4-((4-oxo-2-thioxo-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)thiazolidin-5-ylidene)methyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  用Technetium-99m成像探针靶向囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）蛋白

  摘要：

  囊性纤维化（CF）是由编码CF跨膜电导调节剂（CFTR）蛋白的基因突变引起的。最常见的突变是F508del，导致质膜上几乎完全没有CFTR，这种缺陷可能通过基于药物的疗法得以纠正。本文中，我们报告了能够检测质膜CFTR的无创成像探针的首次原理验证研究。我们通过吡唑基-二胺螯合单元用tech 99m对CFTR抑制剂CFTR inh 172a进行了放射性标记，产生了一个新的99m Tc（CO）3复杂的。非放射性替代物表明抑制剂中引入的结构修饰不会影响其活性。放射性复合物能够检测质膜CFTR，其在野生型中的摄取明显高于突变型细胞。此外，使用放射性复合物对人细胞中F508del CFTR药理学校正的评估揭示了校正剂吸收与对照吸收之间的差异，概括了蛋白质的生化校正。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201800187
• 作为产物：
  描述：

  阿尔法,阿尔法,阿尔法位-三氟-间-甲苯异硫氰 在 sodium acetate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 CFTRinh-172
  参考文献：
  名称：

  发现和优化的4-氧代-2-硫代-噻唑烷酮类作为NOD样受体（NLR）家族，含吡啶域的蛋白3（NLRP3）抑制剂。

  摘要：

  NLRP3炎性小体的异常激活存在于急性和慢性炎性疾病的子集中。NLRP3炎性小体已被公认为是开发新型和特异性抗炎抑制剂的有吸引力的治疗靶标。细胞结构-活性关系指导的优化导致鉴定出4-氧代-2-硫代氧杂-噻唑烷酮衍生物9作为NLRP3的选择性和直接小分子抑制剂，IC50为2.4μM，具有良好的离体和体内药代动力学特性。化合物9可以代表开发用于治疗NLRP3驱动的疾病的抗炎疗法的先导。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127021

文献信息

• [EN] FATTY ACID CYSTEAMINE CONJUGATES OF CFTR MODULATORS AND THEIR USE IN TREATING MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] CONJUGUÉS DE CYSTÉAMINE D'ACIDE GRAS DE MODULATEURS DE CFTR ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDICAUX
  申请人：CATABASIS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016086136A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  The invention relates to fatty acid cysteamine conjugates of a CFTR modulator, compositions comprising a fatty acid cysteamine conjugate of a CFTR modulator, and methods for using such conjugates and compositions to treat disease, such as a disease caused by dysregulation of autophagy.

  这项发明涉及一种CFTR调节剂的脂肪酸半胱氨酸共轭物，包括CFTR调节剂的脂肪酸半胱氨酸共轭物的组合物，以及使用这种共轭物和组合物治疗疾病的方法，例如由自噬失调引起的疾病。
• Fatty Acid Cysteine-Based Conjugates and Their Use in Treating Medical Disorders
  申请人：Catabasis Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20170342046A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The invention relates to fatty acid cysteine-based conjugates, compositions comprising a fatty acid cysteine-based conjugates, and methods for using such conjugates and compositions to treat disease, such as a disease caused by dysregulation of autophagy or mitochondrial bioenergetics.

  这项发明涉及脂肪酸半胱氨酸基结合物，包括脂肪酸半胱氨酸基结合物的组合物，以及使用这种结合物和组合物治疗疾病的方法，例如由自噬或线粒体生物能量失调引起的疾病。
• [EN] FATTY ACID CYSTEAMINE CONJUGATES AND THEIR USE AS ACTIVATORS OF AUTOPHAGY<br/>[FR] CONJUGUÉS CYSTÉAMINE-ACIDE GRAS ET LEUR UTILISATION COMME ACTIVATEURS DE L'AUTOPHAGIE
  申请人：CATABASIS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016086103A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  The invention relates to (i) 6-membered heteroaryl substituted fatty acid cystamine conjugates, compositions thereof, methods of treating diseases involving dysregulation of autophagy, such as cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), a neurodegenerative disease, inflammatory disease, liver disease, muscle disease, infection and immune disease with this compound, or (ii) a method of treating idiopathic pulmonary fibrosis, mitochondrial diseases, Leigh Syndrome, Diabetes Mellitus and Deafness (DAD), Leber's hereditary optic neuropathy, Neuropathy-ataxia-retinis pigmentosa and ptosis (NARP), myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy (MNG1E), myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF), or mitochondrial myopathy- encephalomyopathy-lactic acidosis stroke like symptoms (MELAS), comprising administering to a patient the fatty acid cysteamine conjugate, (4Z, 7Z. 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-N-(2-mercaptoethyl) docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamide or (5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-N-(2-mercaptoethyl) icosa-5, 8,11,14, 17-pentaenamide.

  该发明涉及（i）6-成员杂环芳基取代脂肪酸半胱氨酸共轭物，其组合物，治疗涉及自噬失调的疾病的方法，如囊性纤维化，特发性肺纤维化（IPF），神经退行性疾病，炎症性疾病，肝病，肌肉疾病，感染和免疫疾病，使用该化合物，或（ii）治疗特发性肺纤维化，线粒体疾病，利氏综合征，糖尿病和耳聋（DAD），莱伯遗传性视神经病变，神经病性-共济失调-视网膜色素变性和上睑下垂（NARP），神经肌性胃肠病（MNG1E），带有皱纹红纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF），或线粒体肌病-脑病-乳酸中毒性中风样症状（MELAS），包括向患者给予脂肪酸半胱氨酸共轭物，（4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z）-N-（2-巯基乙基）二十二碳四烯酰胺或（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z）-N-（2-巯基乙基）二十碳五烯酰胺。
• WATER SOLUBLE SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR
  申请人：Verkman Alan S.

  公开号：US20110105565A1

  公开（公告）日：2011-05-05

  Provided herein are highly water soluble, thiazolidinone derivative compounds and glycine hydrazide derivative compounds that inhibit the ion transport activity of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). The compounds, and compositions comprising the compounds, described herein are useful for treating diseases, disorders, and sequelae of diseases, disorders, and conditions that are associated with aberrantly increased CFTR activity, for example, secretory diarrhea. The compounds may also be used for inhibiting expansion or preventing formation of cysts in persons who have polycystic kidney disease.

  本文提供了高度水溶性的噻唑啉酮衍生物化合物和甘氨酸酰肼衍生物化合物，这些化合物抑制了囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）的离子传输活性。本文描述的化合物和含有这些化合物的组合物对于治疗与CFTR活性异常增加相关的疾病、紊乱和疾病、紊乱和条件的后遗症非常有用，例如分泌性腹泻。这些化合物也可用于抑制或预防多囊肾病患者囊肿的扩张或形成。
• [EN] GPBP-1 INHIBITION AND ITS THERAPEUTIC USE<br/>[FR] INHIBITION DE GPBP-1 ET SON UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：FIBROSTATIN S L

  公开号：WO2014006020A1

  公开（公告）日：2014-01-09

  The present invention provides compositions including anti-tumor agents and inhibitors of Goodpasture antigen binding protein, p21, and ABCC7, and their use in treating cancer.

  本发明提供了包括抗肿瘤剂和Goodpasture抗原结合蛋白、p21和ABCC7的抑制剂的组合物，并将其用于治疗癌症。