卡奈替尼 | 267243-28-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 卡奈替尼
• 中文别名: 卡纽替尼；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯酰胺；卡那替尼；卡那替尼单体
• 英文名称: canertinib
• 英文别名: 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl-carbonyl)amino]-quinazoline；N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide；CI-1033；4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-quianazoline；N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide
• CAS: 267243-28-7
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量: 485.946
• InChiKey: OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  188-190°
• 沸点：
  691.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.355±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；乙醇中≥10.1 mg/mL； DMSO 中≥12.15 mg/mL，温和加热

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Canertinib (CI-1033, PD183805) 是一种泛ErbB抑制剂，针对 EGFR 和 ErbB2 的 IC50 分别为 1.5 nM 和 9.0 nM。这种化合物对 PDGFR、FGFR、InsR、PKC 和 CDK1/2/4 等其他靶点均无抑制活性。该药物已进入 III 期临床试验。

靶点

Target	Value
EGFR (Cell-free assay)	1.5 nM
ErbB2 (Cell-free assay)	9.0 nM

体外研究

Canertinib 作用于 MDA-MB 453 细胞，有效抑制 erbB2 的自磷酸化作用，这种抑制是不可逆的。该化合物还表现出高渗透性，并能抑制 vinblastine 的分泌运输，说明它是一种 P-gp 类抑制剂。单独使用 Canertinib 对 MDA-MB-453 细胞的作用显著抑制了组成型激活的 Akt 和 MAPK 表达，同时增加了 p27 的表达。当与 gemcitabine 联合使用时，Canertinib 作用于 MDA-MB-453 细胞，抑制了 Akt、阻断了 MAPK 磷酸化的激活，并促进了 p38 的磷酸化。Canertinib 高特异性地作用于 erbB 受体家族，在 50 μM 时对 PGFR、FGFR 或 IR 没有影响效果。该化合物有效抑制了表达 EGFR 的 A431 细胞，IC50 值为 7.4 nM，并阻断了 heregulin 刺激的 erbB2、erbB3 和 erbB4 的酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 5、14 和 10 nM。Canertinib 还抑制了对 heregulin 有反应的 pp62c-fos 表达。它在 HER2 激酶的 ATP 结合位点共价修饰 Cys773，增强了成熟和未成熟的 ErbB-2 分子的断裂。此外，Canertinib 显著降低了 EGFR 在酪氨酸 845 和 1068 位点处的磷酸化，并在浓度为 3 μM 或更高时，在酪氨酸 877 和 1248 位点使 Her-2 去磷酸化。Canertinib 还抑制了 EGFR 的内化，增加了原代内化细胞的凋亡率。研究显示，当浓度为 0.1 nM 时，Canertinib 显著抑制了 TT、TE2、TE6 和 TE10 细胞的增殖。

体内研究

在携带 A431 移植瘤的小鼠中，5 mg/kg 的 Canertinib 具有显著活性。该化合物作用于 H125 移植瘤模型，使肿瘤衰退。对携带 TT、TE6 和 TE10 移植瘤的小鼠进行口服处理时，Canertinib 明显抑制了肿瘤生长，且没有导致动物死亡或体重下降超过 10%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(3-羟丙基)吗啉 在 sodium 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 卡奈替尼
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。17.表皮生长因子受体的不可逆抑制剂：具有附加增溶功能的4-（苯基氨基）喹唑啉-和4-（苯基氨基）吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺。

  摘要：

  通过使相应的6-胺与丙烯酸或丙烯酸酐反应，制备被可溶的7-烷基胺或7-烷氧基胺侧链取代的4-苯胺基喹唑啉-和4-苯胺基吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-丙烯酰胺。在吡啶并[3,2-d]嘧啶系列中，中间体7-氨基-6-烷基胺是由7-溴-6-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶在适当的条件下，通过钯与适当的锡烷偶联而制得的。 0）催化。这证明了引入阳离子增溶侧链的通用方法。评价化合物对分离的EGFR酶的磷酸化的抑制，以及对A431细胞中EGFR的EGF刺激的EGFR自身磷酸化的抑制以及MDA-MB 453细胞中调蛋白刺激的erbB2自身磷酸化的抑制。具有7-烷氧基胺增溶基团的喹唑啉类似物是分离的EGFR酶的有效不可逆抑制剂，IC（50p）值为2至4nM，并有效抑制细胞中的EGFR和erbB2自磷酸化。7-烷基氨基-和7-烷氧基氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶也是不可逆的抑制剂，对分离的酶具有相同或更高的效力，但

  DOI：

  10.1021/jm990482t

文献信息

• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS
  申请人：BIONOMICS LTD

  公开号：WO2015123722A1

  公开（公告）日：2015-08-27

  This invention relates to compounds of the formula (I):The invention also relates to processes for the preparation of the compound of the formula (I), pharmaceutical agents or compositions containing the compound or a method of using the compound for the treatment of proliferative diseases, such as cancer.

  这项发明涉及式(I)的化合物。该发明还涉及制备式(I)化合物的方法，含有该化合物的药物或组合物，或者使用该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的方法。
• [EN] QUINAZOLINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES DE QUINAZOLINE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2004058752A1

  公开（公告）日：2004-07-15

  Quinazoline derivatives of formula (I) wherein A is 5-membered heteroaryl containing a sulphur atom and optionally containing one or more nitrogen atoms; compositions containing them, processes for their preparation and their use in therapy.

  式(I)中的喹唑啉衍生物，其中A是含有硫原子并且可选地含有一个或多个氮原子的5-成员杂芳基；含有它们的组合物，其制备方法以及它们在治疗中的用途。
• [EN] COMPOUNDS USEFUL AS CSF1 MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DU FACTEUR 1 DE STIMULATION DE COLONIES
  申请人：REDX PHARMA PLC

  公开号：WO2016051193A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  This invention relates to novel compounds and to pharmaceutical compositions comprising the novel compounds. More specifically, the invention relates to compounds useful as Colony Stimulating Factor 1 Receptor (cFMS) modulators (e.g. cFMS inhibitors). This invention also relates to processes for preparing the compounds, uses of the compounds in treatment and methods of treatment employing the compounds. Specifically, the invention relates to the use of the compounds for the treatment of cancer and autoimmune diseases.

  这项发明涉及新颖化合物以及包含这些新颖化合物的药物组合物。更具体地，该发明涉及用作集落刺激因子1受体（cFMS）调节剂（例如cFMS抑制剂）的化合物。这项发明还涉及制备这些化合物的方法，这些化合物在治疗中的用途以及利用这些化合物进行治疗的方法。具体而言，该发明涉及利用这些化合物治疗癌症和自身免疫性疾病。
• [EN] IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEOMED INST

  公开号：WO2014117274A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  This invention generally relates to substituted imidazopyridine compounds, particularly substituted 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamide compounds and salts thereof. This invention also relates to pharmaceutical compositions and kits comprising such a compound, uses of such a compound (including, for example, treatment methods and medicament preparations), processes for making such a compound, and intermediates used in such processes.

  这项发明通常涉及取代咪唑吡啶化合物，特别是取代的4-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺化合物及其盐。这项发明还涉及包含这种化合物的药物组合物和试剂盒，以及这种化合物的用途（包括治疗方法和药物制剂等），制备这种化合物的方法，以及用于这些方法的中间体。