厄达替尼 | 1346242-81-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 厄达替尼
• 英文名称: erdafitinib
• 英文别名: JNJ-42756493；N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine；N¹-(3,5-dimethoxyphenyl)-N²-(1-methylethyl)-N¹-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-quinoxalinyl]-1,2-ethanediamine；N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N’-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine；N¹-(3,5-dimethoxyphenyl)-N²-isopropyl-N¹-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl)ethane-1,2-diamine；N'-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-N-propan-2-ylethane-1,2-diamine
• CAS: 1346242-81-6
• 化学式: C₂₅H₃₀N₆O₂
• 分子量: 446.552
• InChiKey: OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-140°C
• 沸点：
  662.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  77.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

已确定厄达替尼主要被细胞色素CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢。CYP2C9和CYP3A4在厄达替尼总清除率中的贡献分别估计为39%和20%。未改变的厄达替尼最终是血浆中主要的药物相关组分 - 没有观察到循环代谢物。

It has been determined that erdafitinib is primarily metabolized by the cytochrome CYP2C9 and CYP3A4 isoenzymes. The contribution of CYP2C9 and CYP3A4 in the total clearance of erdafitinib is estimated to be 39% and 20% respectively. Unchanged erdafitinib was ultimately the predominant drug-related moiety found in the plasma - there were no circulating metabolites observed.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

根据作用机制和动物繁殖研究的发现，当向孕妇给予厄达替尼时，可能会对胎儿造成伤害。目前没有关于孕妇使用厄达替尼的数据来告知与药物相关的风险。在大鼠器官形成期间经口给予厄达替尼，导致在母体暴露量低于基于AUC的人类最大推荐剂量时出现畸形和胚胎-胎儿死亡。建议孕妇和具有生育潜力的女性了解对胎儿的潜在风险。目前没有关于厄达替尼存在于人乳中的数据，或者厄达替尼对哺乳儿童的影响，或者对乳汁产生的影响。由于厄达替尼可能导致哺乳儿童出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在厄达替尼治疗期间和最后一剂后一个月内不要哺乳。建议在开始厄达替尼治疗前对具有生育潜力的女性进行妊娠检测。厄达替尼在孕妇中使用时可能会对胎儿造成伤害。建议具有生育潜力的女性在厄达替尼治疗期间和最后一剂后一个月内使用有效避孕。建议有生育潜力女性伴侣的男性病人在厄达替尼治疗期间和最后一剂后一个月内使用有效避孕。基于动物研究的发现，厄达替尼可能会影响具有生育潜力女性的生育能力。尚未确立厄达替尼在儿科患者中的安全性和有效性。在使用厄达替尼的这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。预测CYP2C9*3/*3基因型的患者的厄达替尼血浆浓度会更高。监测已知或疑似有CYP2C9*3/*3基因型的患者是否有增加的不良反应。尚未进行厄达替尼的致癌性研究。在细菌反向突变（Ames）试验中，厄达替尼不具有诱变性，在体外微核试验或体内大鼠骨髓微核试验中不具有断裂性。尚未对动物进行厄达替尼的生育力研究。在3个月重复剂量毒性研究中，厄达替尼在大鼠中出现了对女性生殖器官的影响（卵巢黄体坏死），在暴露量低于人类最大推荐剂量（基于AUC）时。

Based on the mechanism of action and findings in animal reproduction studies, erdafitinib can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available data on erdafitinib use in pregnant women to inform a drug-associated risk. Oral administration of erdafitinib to pregnant rats during organogenesis caused malformations and embryo- fetal death at maternal exposures that were less than the human exposures at the maximum recommended human dose based on AUC. Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to the fetus. There are no data on the presence of erdafitinib in human milk, or the effects of erdafitinib on the breastfed child, or on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions from erdafitinib in a breastfed child, advise lactating women not to breastfeed during treatment with erdafitinib and for one month following the last dose. Pregnancy testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating treatment with erdafitinib. Erdafitinib can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with erdafitinib and for one month after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with erdafitinib and for one month after the last dose. Based on findings from animal studies, erdafitinib may impair fertility in females of reproductive potential. Safety and effectiveness of erdafitinib in pediatric patients have not been established. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients in the use of erdafitinib. Erdafitinib plasma concentrations were predicted to be higher in patients with the CYP2C9*3/*3 genotype. Monitor for increased adverse reactions in patients who are known or suspected to have CYP2C9*3/*3 genotype. Carcinogenicity studies have not been conducted with erdafitinib. Erdafitinib was not mutagenic in a bacterial reverse mutation (Ames) assay and was not clastogenic in an in vitro micronucleus or an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Fertility studies in animals have not been conducted with erdafitinib. In the 3-month repeat-dose toxicity study, erdafitinib showed effects on female reproductive organs (necrosis of the ovarian corpora lutea) in rats at an exposure less than the human exposure (AUC) at maximum recommended human dose.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

蛋白质结合记录显示，厄达替尼的蛋白质结合率大约为99.8%，并且确定其主要与酸性糖蛋白1结合。

The protein binding recorded for erdafitinib is approximately 99.8%, and it was determined to be primarily bound to alpha-1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在每日一次给予厄达替尼8毫克后，平均（变异系数[CV%]）稳态最高观察到的血浆浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUCtau）和最低观察到的血浆浓度（Cmin）分别为1,399 ng/mL（51%）、29,268 ng·h/mL（60%）和936 ng/mL（65%）。在单次和重复每日一次给药后，厄达替尼的暴露（最高观察到的血浆浓度[Cmax]和血浆浓度时间曲线下面积[AUC]）在0.5至12毫克（0.06至1.3倍最大批准推荐剂量）的剂量范围内成比例增加。在每日一次给药后，稳态在2周内达到，平均积累比为4倍。达到峰值血浆浓度（tmax）的中位时间为2.5小时（范围：2至6小时）。最后，在健康受试者中，高脂肪高热量餐（800卡路里至1,000卡路里，约占总热量摄入的50%来自脂肪）后，厄达替尼的药代动力学没有观察到具有临床意义的差异。

Following administration of erdafitinib 8 mg once daily, the mean (coefficient of variation [CV%]) steady-state maximum observed plasma concentration (Cmax), area under the curve (AUCtau), and minimum observed plasma concentration (Cmin) were 1,399 ng/mL (51%), 29,268 ng·h/mL (60%), and 936 ng/mL (65%), respectively. Following single and repeat once daily dosing, erdafitinib exposure (maximum observed plasma concentration [Cmax] and area under the plasma concentration time curve [AUC]) increased proportionally across the dose range of 0.5 to 12 mg (0.06 to 1.3 times the maximum approved recommended dose). Steady state was achieved after 2 weeks with once daily dosing and the mean accumulation ratio was 4-fold. The median time to achieve peak plasma concentration (tmax) was 2.5 hours (range: 2 to 6 hours). And finally, no clinically meaningful differences with erdafitinib pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat and high-calorie meal (800 calories to 1,000 calories with approximately 50% of total caloric content of the meal from fat) in healthy subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次口服放射性标记的厄达替尼后，约69%的剂量在粪便中回收（其中19%为未改变形式），19%在尿液中回收（其中13%为未改变形式）。

After administering a single oral dose of radiolabeled erdafitinib, about 69% of the dose was recovered in feces (19% as unchanged) and 19% in urine (13% as unchanged).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

厄达替尼的平均表观分布体积在患者中约为26到29升。

The mean apparent volume of distribution determined for erdafitinib is about 26 to 29 L in patients.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

厄达替尼的总表观清除率（CL/F）约为0.362升/小时，而口服清除率观察到大约为0.26升/小时。

The mean total apparent clearance (CL/F) documented for erdafitinib is about 0.362 L/h, while the oral clearance has been observed to be approximately 0.26 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

厄达替尼适应症

厄达替尼是一种靶向 FGFR 的激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。具体来说，在铂类化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，且这些患者具有FGFR3或FGFR2基因突变，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。

中文名：厄达替尼

商品名：Balversa

英文名：Erdafitinib

生产厂家：强生公司的Janssen制药公司

美国上市日期：2019-04-12

包装规格：5毫克/片 28片/盒

膀胱癌首款靶药

2019年4月，FDA批准了首款针对转移性膀胱癌的靶向药物——Balversa (Erdafitinib)。该药物用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。

根据BLC2001临床试验数据，87名晚期FGFR基因突变膀胱癌患者的客观缓解率为32.2%（完全缓解率 2.3%，部分缓解率 29.9%）。最新数据显示，厄达替尼治疗99名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者中，总体缓解率达到40%（完全缓解率 3%，部分缓解率 37%），而22名接受免疫治疗后的患者中，总体缓解率高达59%。这些结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

生物活性

Erdafitinib (JNJ-42756493) 是一种有效的、具有选择性和口服生物活性的泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，对 FGFR 家族所有成员（FGFR1-4）表现出潜在的抗肿瘤活性。该药物也能结合 RET (c-RET)、CSF-1R、PDGFR-α/PDGFR-β、FLT4、Kit (c-Kit) 和 VEGFR-2，并能诱导细胞凋亡。

靶点

Target	Value
FGFR
RET
CSF-1R
PDGFR
Kit

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体外研究

JNJ-42756493 是一种有效的、具有口服活性的泛 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对 FGFR 家族所有成员（FGFR1-4）表现出 IC50 值在低浓度摩尔范围内的抑制作用，而对 VEGFR 的活性影响甚微。在体外实验中，JNJ-42756493 处理的细胞增殖减少、凋亡性死亡增多、细胞生存率降低。

体内研究

在体内实验中，JNJ-42756493 的处理使 NCI-H716 肿瘤生长延迟。当药物处理撤销时，肿瘤体积增大。该药物具有良好的药代动力学属性，在肺、肝和肾脏组织中有广泛分布。在有效剂量下，Erdafitinib 具有良好的耐受性，并表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，对肿瘤中 FGFR 及其下游通路成分产生药物调节作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  厄达替尼 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 erdafitinib hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF ERDAFITINIB, ITS PURIFICATION AND AMORPHOUS SOLID DISPERSION
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ERDAFITINIB, SA PURIFICATION ET DISPERSION SOLIDE AMORPHE

  摘要：

  本申请的一个方面提供了一种制备厄达非尼布及其药用盐的过程。本申请的另一个方面涉及厄达非尼布的非晶固体分散体、其制备过程以及包含厄达非尼布非晶固体分散体的药物组合物。本申请的另一个方面提供了厄达非尼布的纯化过程。

  公开号：

  WO2020208592A1
• 作为产物：
  描述：

  7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉 在 palladium diacetate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 四丁基溴化铵 、 potassium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 厄达替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLYL QUINAZOLINE KINASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE PYRAZOLYL-QUINAZOLINE KINASE

  摘要：

  这项发明涉及新的喹喔啉衍生物化合物，包括含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法以及利用该化合物治疗疾病，例如癌症。

  公开号：

  WO2011135376A1

文献信息

• 一种制备厄达替尼的方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN113024517A

  公开（公告）日：2021-06-25

  本发明提供了一种制备厄达替尼的方法。本发明所述的方法，反应步数仅有4步，且卤代反应产物收率高。本发明所述的合成路线，不仅减少了反应步数，还提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，且有利于实现该产品的工业化生产。
• 一种厄达替尼中间体的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN112079818A

  公开（公告）日：2020-12-15

  本发明揭示了一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑喹喔啉胺的制备方法，以2,4‑二硝基苯胺为起始原料，依次通过缩合、还原和环合等基本单元反应制得目标中间体。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于规模化生产，为厄达替尼的工业化提供了一条新的制备途径。
• 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN112047929A

  公开（公告）日：2020-12-08

  本发明揭示了一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑喹喔啉胺的制备方法，以2,4‑二硝基苯胺为起始原料，依次通过取代、还原和环合等基本单元反应制得目标中间体。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于规模化生产，为厄达替尼的工业化提供了一条新的制备途径。
• 一种3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN112125888A

  公开（公告）日：2020-12-25

  本发明揭示了一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑喹喔啉胺的制备方法，以2,4‑二硝基苯胺为起始原料，依次通过取代、还原环合、氧化和缩合等基本单元反应制得目标中间体。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于规模化生产，为厄达替尼的工业化提供了一条新的制备途径。
• 7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN112079816A

  公开（公告）日：2020-12-15

  本发明揭示了一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体7‑溴‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)喹喔啉的制备方法，以4‑溴‑2‑硝基苯胺为起始原料，依次进行取代、还原和环合等单元反应制得目标中间体。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于规模化生产，为厄达替尼的工业化提供了一条新的制备途径。