醋酸格拉替雷 | 147245-92-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 醋酸格拉替雷
• 中文别名: L-丙氨酸-L-谷氨酸-L-赖氨酸-L-酪氨酸多肽聚合物醋酸盐；格拉替雷；醋酸格卡替雷
• 英文名称: acetic acid;(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2S)-2-aminopentanedioic acid;(2S)-2-aminopropanoic acid;(2S)-2,6-diaminohexanoic acid
• CAS: 147245-92-9
• 化学式: C25H45N5O13
• 分子量: 623.7
• InChiKey: FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N

物化性质

• 熔点：
  >239°C (dec.)
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.35
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  374
• 氢给体数：
  12
• 氢受体数：
  18

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：醋酸格拉替雷

Compound:glatiramer acetate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

制备方法与用途

多肽类药物

以色列梯瓦制药公司的拳头产品Copaxone（醋酸格拉替雷）是一种人工合成的肽类制剂，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成。1996年，Copaxone获得美国FDA批准用于治疗多发性硬化症，在多个西方国家中疗效与耐受性均得到了充分认可。

目前，国内尚无企业申报格拉替雷或进口此药物。2011年，Copaxone全球销售额达到36亿美元，今年一季度销售额更是高达9.09亿美元。梯瓦制药公司预测该药物今年将为公司带来38亿美元的收入。然而，Copaxone可观的收益也引来了仿制药公司的挑战。近期，梯瓦制药公司宣布与Momenta生物制药公司、诺华制药公司山德士分公司、迈兰制药公司以及Natco生物制药公司就Copaxone的专利权展开了法律诉讼，美国纽约州法院最终裁定梯瓦制药胜诉，其市场独家销售权有效期将延长至2014年。

市场情况

格拉替雷由以色列知名药厂Teva开发，并于1996年获FDA批准用于治疗多发性硬化症。目前该药物已在全球43个主要国家上市，在西方国家中疗效与耐受性均得到了充分认可。

2014年12月，梯瓦公司成功开发了长效版格拉替雷Copaxone，专门用于复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的治疗。在美国，Copaxone剂型为40mg/ml，每周注射3次，效果与每天注射一次普通格拉替雷Copaxone相同。

根据全球畅销药数据，2010年至2014年期间，普通格拉替雷连续五年销售额超过40.0亿美元，市场处于稳定发展阶段。普通格拉替雷Copaxone专利于2015年到期，因此长效版格拉替雷Copaxone在全球主要市场的上市将成为捍卫其MS专营权的重要筹码。

仿制药

格拉替雷注射剂是全球最畅销的多发性硬化症药物之一。随着普通格拉替雷Copaxone专利到期，该药将逐渐遭受廉价仿制药的冲击。2015年4月，诺华旗下仿制药企业山德士已成功开发了仿制药Glatopa，并获得FDA批准。

Glatopa是梯瓦品牌药格拉替雷Copaxone的仿制药，适用于复发型多发性硬化症（RMM）患者的治疗。此外，该药物也适用于首次临床发作且核磁共振成像（MRI）所示特征与MS相符的患者。FDA已获得四家原料药生厂商的DMF文件：印度Dr Reddys Laboratories Ltd.、美国Ambiopharm Inc.、比利时Peptisyntha Sa.和中国翰宇药业。

生物活性

Glatiramer acetate是髓鞘碱性蛋白的合成类似物，也是一种免疫调节剂。Glatiramer acetate与MHC分子结合能力较强且杂乱，因此能够竞争性地将各种髓鞘抗原呈现给T细胞。此外，Glatiramer acetate还能有效地诱导Tb特异性抑制细胞向大脑迁移，并在原位产生旁观者抑制作用。

体外研究

研究表明，在小鼠体内给予25-100 mg/kg剂量的Glatiramer acetate（皮下注射，5天）可以增加BDNF水平。一项针对亨廷顿病（HD）的小鼠模型（N171-82Q转基因小鼠线），从8周开始至约20周龄（疾病发病后期）每周给予1 mg/mouse剂量的Glatiramer acetate，结果显示该药物能够改善多种运动功能指标。特别是在转棒测试中，在15周龄时显著提高了N171-82Q转基因小鼠的表现能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸格拉替雷 以 三硼三氢氧化物 为溶剂， 以to obtain glatiramer stock solution 400 μg/ml (as base)的产率得到合成肽共聚物I
  参考文献：
  名称：

  Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof

  摘要：

  本发明提供了含有治疗有效量谷氨酰胺的长效肌注制剂组合物。具体而言，本发明提供了一种长效制剂，包括在适合于在需要的患者的医学可接受部位进行注射的沉积形式中的治疗有效量的谷氨酰胺乙酸盐。该沉积形式适合于皮下或肌肉植入或注射。

  公开号：

  US08377885B2
• 作为产物：
  描述：

  合成肽共聚物I 在 合成肽共聚物I 作用下， 以 乙酸铵 为溶剂， 生成 醋酸格拉替雷
  参考文献：
  名称：

  Processes for preparing a polypeptide

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备聚肽或其药学上可接受的盐的方法，该聚肽或其药学上可接受的盐包含L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸。该聚肽或其药学上可接受的盐优选为乙酰谷氨酸胶质瘤。该方法包括：(a)在极性无水溶剂中存在引发剂的情况下，聚合L-酪氨酸的N-羧酸酐、L-丙氨酸的N-羧酸酐、保护的L-谷氨酸的N-羧酸酐和保护的L-赖氨酸的N-羧酸酐的混合物，形成保护的聚肽；(b)将酸与步骤(a)中形成的保护聚肽和溶剂混合，形成产物；(c)将选择自碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、氢碳酸盐和其混合物的物质与步骤(b)中形成的产物和溶剂或溶剂和水的混合物混合，形成去保护的聚肽或其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US20080021200A1
• 作为试剂：
  描述：

  合成肽共聚物I 在 醋酸格拉替雷 作用下， 以 乙酸铵 为溶剂， 生成 醋酸格拉替雷
  参考文献：
  名称：

  Processes for preparing a polypeptide

  摘要：

  本发明涉及制备一种包含L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的多肽或其药学上可接受的盐的工艺。该多肽或其药学上可接受的盐最好是乙酰谷氨酸格拉替麦。

  公开号：

  US08729229B2

文献信息

• DEPOT SYSTEMS COMPRISING GLATIRAMER OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
  申请人：MAROM Ehud

  公开号：US20120164229A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The present invention provides long acting parenteral pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of glatiramer. In particular, the present invention provides a long acting pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of glatiramer acetate in depot form suitable for administering at a medically acceptable location in a subject in need thereof. The depot form is suitable for subcutaneous or intramuscular implantation or injection.

  本发明提供了长效肌注制剂，包括治疗有效量的格拉替麦。特别地，本发明提供了一种长效制剂，包括治疗有效量的醋酸格拉替麦，以仓库形式适合在需要的受试者的医学可接受位置进行给药。该仓库形式适合皮下或肌肉植入或注射。
• Processes for Preparing a Polypeptide
  申请人：Ray Anup Kumar

  公开号：US20100234272A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  The present invention relates to an improved process for preparing a polypeptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising L-tyrosine, L-alanine, L-glutamate, and L-lysine. The polypeptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably glatiramer acetate. The process comprises: (a) polymerizing a mixture of N-carboxyanhydride of L-tyrosine, N-carboxyanhydride of L-alanine, N-carboxyanhydride of a protected L-glutamate and N-carboxyanhydride of a protected L-lysine, in a polar aprotic solvent in the presence of an initiator, to form a protected polypeptide; (b) admixing an acid with the protected polypeptide formed in Step (a) and a solvent, to form a product; and (c) admixing a substance selected from the group consisting of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, a carbonate, a hydrogencarbonate, and mixtures thereof, with the product formed in Step (b), and a solvent or a mixture of a solvent and water, to form a deprotected polypeptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及一种改进的制备含有L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的多肽或其药学上可接受的盐的方法。该多肽或其药学上可接受的盐优选为乙酰谷氨酸胶质修饰剂。该方法包括：(a)在极性非质子溶剂中，在引发剂的存在下，聚合L-酪氨酸的N-羧基酐、L-丙氨酸的N-羧基酐、一种保护的L-谷氨酸的N-羧基酐和一种保护的L-赖氨酸的N-羧基酐的混合物，形成保护的多肽；(b)将酸与步骤(a)中形成的保护多肽和溶剂混合，形成产物；(c)将碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、氢碳酸盐和其混合物中的一种物质与步骤(b)中形成的产物和溶剂或溶剂和水的混合物混合，形成去保护的多肽或其药学上可接受的盐。
• DEPOT SYSTEMS COMPRISING GLATIRAMER OR A PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
  申请人：Marom Ehud

  公开号：US20120015891A1

  公开（公告）日：2012-01-19

  The present invention provides long acting parenteral pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of glatiramer. In particular, the present invention provides a long acting pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of glatiramer acetate in depot form suitable for administering at a medically acceptable location in a subject in need thereof. The depot form is suitable for subcutaneous or intramuscular implantation or injection.

  本发明提供了长效肌注制剂，包括治疗有效量的格拉替麦。特别地，本发明提供了一种长效制剂，包括治疗有效量的醋酸格拉替麦，以沉积物形式适合于在需要的患者的医学可接受部位进行给药。该沉积物形式适合于皮下或肌肉植入或注射。
• Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
  申请人：Marom Ehud

  公开号：US08377885B2

  公开（公告）日：2013-02-19

  Long acting parenteral pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of glatiramer are provided. In particular, the present invention provides a long acting pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of glatiramer acetate in depot form suitable for administering at a medically acceptable location in a subject in need thereof. The depot form is suitable for subcutaneous or intramuscular implantation or injection.

  本发明提供了含有治疗有效量谷氨酰胺的长效肌注制剂组合物。具体而言，本发明提供了一种长效制剂，包括在适合于在需要的患者的医学可接受部位进行注射的沉积形式中的治疗有效量的谷氨酰胺乙酸盐。该沉积形式适合于皮下或肌肉植入或注射。
• Processes for preparing a polypeptide
  申请人：Ray Kumar Anup

  公开号：US20060154862A1

  公开（公告）日：2006-07-13

  The present invention relates to processes for preparing a polypeptide or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising L-tyrosine, L-alanine, L-glutamate and L-lysine. The polypeptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably glatiramer acetate.

  本发明涉及制备包含L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的多肽或其药学上可接受的盐的工艺。该多肽或其药学上可接受的盐最好是乙酰谷氨酸格拉替麦。