2-[2-(4-benzyloxy-2-fluorophenyl)-4-(2-isopropyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-[2-(4-benzyloxy-2-fluorophenyl)-4-(2-isopropyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol
• 英文别名: 2-(2-(4-(benzyloxy)-2-fluorophenyl)-4-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-imidazole-1-yl)ethanol；2-[2-(4-Benzyloxy-2-fluoro-phenyl)-4-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-imidazol-1-yl]-ethanol；2-[2-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-4-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol
• 化学式: C₂₃H₂₄FN₅O₂
• 分子量: 421.474
• InChiKey: ZTCVAFRGQKHLLK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[2-(4-benzyloxy-2-fluorophenyl)-4-(2-isopropyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-4,5-dihydro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-ol
  参考文献：
  名称：

  磷酸肌醇3-激酶的α-亚型选择性苯并a庚因抑制剂的合理设计，其在鉴定（S）-2-（（2-（1-异丙基-1 H -1,2,4-三唑-5- yl）-5,6-二氢苯并[ f ]咪唑并[1,2- d ] [1,4]氧杂ze-9-基）氧基）丙酰胺（GDC-0326）

  摘要：

  I类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）同工型PI3Kα的抑制剂因其在癌症治疗中的潜在用途而受到广泛关注。尽管靶向PI3Kα具有特别的吸引力，但事实证明，实现选择性抑制这种同工型具有挑战性。在此，我们报告发现了对其他I类同工型和所有其他测试激酶具有选择性的PI3Kα抑制剂。在GDC-0032（3（taselisib），我们之前相对于其他I类亚型降低了对PI3Kβ的抑制。随后，我们扩展了使用PI3Kα晶体结构鉴定PI3Kα特异性抑制剂的工作，从而通过与非保守残基的相互作用为对PI3Kα选择性具有选择性的苯并a庚因抑制剂的设计提供了信息。鉴定了相对于其他I类同工型和其他激酶对PI3Kα具有选择性的几种分子。优化与药物代谢相关的特性，最终确定了临床候选药物GDC-0326（4）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01483
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-苯基甲氧基苯甲腈 在 potassium carbonate 、 potassium hydrogencarbonate 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 2-[2-(4-benzyloxy-2-fluorophenyl)-4-(2-isopropyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol
  参考文献：
  名称：

  PI3Kα-选择性抑制剂GDC-0326的实用合成方法的开发

  摘要：

  已报道了制备PI3Kα-选择性抑制剂GDC-0326的实用途径。该合成将现有方案用于关键的四环苯并氮杂ze中间体，并针对鲁棒性和可扩展性对其进行优化，包括去除许多不希望的条件和试剂，以及消除色谱纯化步骤。简化了工艺流程，利用了关键酚与手性乳糖酰胺甲磺酸酯的一步一步立体控制烷基化，然后使乳糖酰胺醚产品重结晶，以提供所需的活性药物成分（API）GDC-0326对映异构体。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2020.131840

文献信息

• The Rational Design of Selective Benzoxazepin Inhibitors of the α-Isoform of Phosphoinositide 3-Kinase Culminating in the Identification of (<i>S</i>)-2-((2-(1-Isopropyl-1<i>H</i>-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[<i>f</i>]imidazo[1,2-<i>d</i>][1,4]oxazepin-9-yl)oxy)propanamide (GDC-0326)
  作者：Timothy P. Heffron、Robert A. Heald、Chudi Ndubaku、BinQing Wei、Martin Augistin、Steven Do、Kyle Edgar、Charles Eigenbrot、Lori Friedman、Emanuela Gancia、Philip S. Jackson、Graham Jones、Aleksander Kolesnikov、Leslie B. Lee、John D. Lesnick、Cristina Lewis、Neville McLean、Mario Mörtl、Jim Nonomiya、Jodie Pang、Steve Price、Wei Wei Prior、Laurent Salphati、Steve Sideris、Steven T. Staben、Stefan Steinbacher、Vickie Tsui、Jeffrey Wallin、Deepak Sampath、Alan G. Olivero

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01483

  日期：2016.2.11

  Inhibitors of the class I phosphoinositide 3-kinase (PI3K) isoform PI3Kα have received substantial attention for their potential use in cancer therapy. Despite the particular attraction of targeting PI3Kα, achieving selectivity for the inhibition of this isoform has proved challenging. Herein we report the discovery of inhibitors of PI3Kα that have selectivity over the other class I isoforms and all

  I类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）同工型PI3Kα的抑制剂因其在癌症治疗中的潜在用途而受到广泛关注。尽管靶向PI3Kα具有特别的吸引力，但事实证明，实现选择性抑制这种同工型具有挑战性。在此，我们报告发现了对其他I类同工型和所有其他测试激酶具有选择性的PI3Kα抑制剂。在GDC-0032（3（taselisib），我们之前相对于其他I类亚型降低了对PI3Kβ的抑制。随后，我们扩展了使用PI3Kα晶体结构鉴定PI3Kα特异性抑制剂的工作，从而通过与非保守残基的相互作用为对PI3Kα选择性具有选择性的苯并a庚因抑制剂的设计提供了信息。鉴定了相对于其他I类同工型和其他激酶对PI3Kα具有选择性的几种分子。优化与药物代谢相关的特性，最终确定了临床候选药物GDC-0326（4）。
• BENZOXAZEPIN PI3K INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Blaquiere Nicole

  公开号：US20110076292A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  Benzoxazepin compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Z 1 is CR 1 or N; Z 2 is CR 2 or N; Z 3 is CR 3 or N; Z 4 is CR 4 or N; and B is a pyrazolyl, imidazolyl, or triazolyl ring fused to the benzoxepin ring, are useful for inhibiting lipid kinases including p110 alpha and other isoforms of PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  方程式I中的苯并噁唑啉化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物及其药用可接受盐，其中：Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；B为与苯并噁唑啉环融合的吡唑基、咪唑基或三唑基环，用于抑制脂质激酶包括p110 alpha和PI3K的其他同系物，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。公开了使用方程式I中的化合物在哺乳动物细胞中进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• Benzoxazepin P13K inhibitor compounds and methods of use
  申请人：F. Hoffman-La Roche AG

  公开号：US08242104B2

  公开（公告）日：2012-08-14

  Benzoxazepin compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Z1 is CR1 or N; Z2 is CR2 or N; Z3 is CR3 or N; Z4 is CR4 or N; and B is a pyrazolyl, imidazolyl, or triazolyl ring fused to the benzoxepin ring, are useful for inhibiting lipid kinases including p110 alpha and other isoforms of PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  公式I中的苯并噁唑环化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和其药学上可接受的盐，其中：Z1是CR1或N；Z2是CR2或N；Z3是CR3或N；Z4是CR4或N；B是咪唑环、咪唑啉环或三唑啉环融合到苯并噁唑环上，用于抑制脂质激酶，包括p110α和其他PI3K的亚型，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。还公开了使用公式I中化合物在哺乳动物细胞中进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US08343955B2

  公开（公告）日：2013-01-01

  Benzoxazepin compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Z1 is CR1 or N; Z2 is CR2 or N; Z3 is CR3 or N; Z4 is CR4 or N; and B is a pyrazolyl, imidazolyl, or triazolyl ring fused to the benzoxepin ring, are useful for inhibiting lipid kinases including p110 alpha and other isoforms of PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  公式I中的苯并噁唑环化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物及其药学上可接受的盐，其中：Z1是CR1或N；Z2是CR2或N；Z3是CR3或N；Z4是CR4或N；B是嘧唑环、咪唑环或三唑环，融合到苯并噁唑环上，用于抑制脂质激酶，包括p110 alpha和其他PI3K的亚型，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。公开了使用公式I中的化合物进行哺乳动物细胞的体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• US8242104B2
  申请人：——

  公开号：US8242104B2

  公开（公告）日：2012-08-14