双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺 | 99200-09-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - β-肾上腺素受体阻断药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 中文名称: 双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺
• 中文别名: 盐酸奈比洛尔；莱必伍罗；奈必洛尔
• 英文名称: nebivolol
• 英文别名: α,α'-[iminobis(methylene)]-bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]；1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)-2-[[2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]ethanol
• CAS: 99200-09-6
• 化学式: C₂₂H₂₅F₂NO₄
• mdl: MFCD00865796
• 分子量: 405.442
• InChiKey: KOHIRBRYDXPAMZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  600.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.309±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）
• 物理描述：
  Solid
• 熔点：
  223.0-228.0

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.454
• 拓扑面积：
  71
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Nebivolol主要经过葡萄糖醛酸化以及CYP2D6介导的羟基化进行代谢。代谢过程包括N-脱烷基化、羟基化、氧化和葡萄糖醛酸化。芳香羟基和环状氧化物代谢物是活性的，而N-脱烷基化和葡萄糖醛酸苷则是非活性的。

Nebivolol is metabolized mainly by glucuronidation and CYP2D6 mediated hydroxylation. Metabolism involves n-dealkylation, hydroxylation, oxidation, and glucuronidation. Aromatic hydroxyl and acyclic oxide metabolites are active, while n-dealkylated and glucuronides are inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

轻至中度血清转氨酶水平升高发生在不到2%的服用β受体阻滞剂的患者中，通常是暂时的且无症状的，即使在继续治疗的情况下也会解决。目前尚无关于在使用奈必洛尔治疗期间ALT（谷丙转氨酶）升高率的信息。尽管奈必洛尔在几项大型临床试验中使用，但它并未与临床上明显的肝损伤病例相关联。

Mild-to-moderate elevations in serum aminotransferase levels occur in less than 2% of patients on beta-blockers and are usually transient and asymptomatic, resolving even with continuation of therapy. There is no information on the rates of ALT elevations during nebivolol therapy. Despite its use in several large clinical trials, nebivolol has not been linked to cases of clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：奈比洛尔

Compound:nebivolol

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

The absorption of nebivolol is not affected by food. Nebivolol has a Tmax of 1.5-4 hours. Bioavailability can range from 12-96% for extensive to poor CYP2D6 metabolizers. For a 20mg dose, d-nebivolol has a Cmax of 2.75±1.55ng/mL, l-nebivolol has a Cmax of 5.29±2.06ng/mL, both enantiomers have a Cmax of 8.02±3.47ng/mL, and nebivolol glucuronides have a Cmax of 68.34±44.68ng/mL. For a 20mg dose, d-nebivolol has an AUC of 13.78±15.27ng\*h/mL, l-nebivolol has an AUC of 27.72±15.32ng\*h/mL, both enantiomers have an AUC of 41.50±29.76ng\*h/mL, and nebivolol glucuronides have an AUC of 396.78±297.94ng\*h/mL. nebivolol的吸收不受食物影响。Nebivolol的Tmax为1.5-4小时。对于广泛代谢不良的CYP2D6代谢不良者，生物利用度可从12% -96%。对于20mg剂量，d- nebivolol的Cmax为2.75±1.55ng/mL，l- nebivolol的Cmax为5.29±2.06ng/mL，两种对映异构体的Cmax为8.02±3.47ng/mL，nebivolol葡萄糖苷的Cmax为68.34±44.68ng/mL。对于20mg剂量，d- nebivolol的AUC为13.78±15.27ng*h/mL，l- nebivolol的AUC为27.72±15.32ng*h/mL，两种对映异构体的AUC为41.50±29.76ng*h/mL，nebivolol葡萄糖苷的AUC为396.78±297.94ng*h/mL。

The absorption of nebivolol is not affected by food. Nebivolol has a Tmax of 1.5-4 hours. Bioavailability can range from 12-96% for extensive to poor CYP2D6 metabolizers. For a 20mg dose, d-nebivolol has a Cmax of 2.75±1.55ng/mL, l-nebivolol has a Cmax of 5.29±2.06ng/mL, both enantiomers have a Cmax of 8.02±3.47ng/mL, and nebivolol glucuronides have a Cmax of 68.34±44.68ng/mL. For a 20mg dose, d-nebivolol has an AUC of 13.78±15.27ng\*h/mL, l-nebivolol has an AUC of 27.72±15.32ng\*h/mL, both enantiomers have an AUC of 41.50±29.76ng\*h/mL, and nebivolol glucuronides have an AUC of 396.78±297.94ng\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在广泛CYP2D6代谢者中，38%通过尿液排出，44%通过粪便排出。在差CYP2D6代谢者中，67%通过尿液排出，13%通过粪便排出。不到1%的剂量以未代谢药物的形式排出。

In extensive CYP2D6 metabolizers, 38% is eliminated in the urine and 44% in the feces. In poor CYP2D6 metabolizers, 67% is eliminated in the urine and 13% in the feces. <1% of a dose is excreted as the unmetabolized drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

对于20毫克剂量，D-奈比洛尔的表观分布容积为10,290.81±3911.72升，L-奈比洛尔的表观分布容积为8,066.66±4,055.50升，两者消旋体共同具有的分布容积为10,423.42±6796.50升。

For a 20mg dose, d-nebivolol has an apparent volume of distribution of 10,290.81±3911.72L, l-nebivolol has an apparent volume of distribution of 8,066.66±4,055.50L, and both enantiomers together have a volume of distribution of 10,423.42±6796.50L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

对于一个20mg剂量，D-奈必洛尔的清除率为1241.63±749.77L/h，L-奈必洛尔的清除率为435.53±180.93L/h，而两种对映异构体的清除率为635.31±300.25L/h。

For a 20mg dose, the clearance of d-nebivolol is 1241.63±749.77L/h, l-nebivolol is 435.53±180.93L/h, and both enantiomers is 635.31±300.25L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  | 20°C |

制备方法与用途

抗高血压药：奈必洛尔

奈必洛尔又称莱必伍罗，是一种高度选择性的脂溶性β1受体阻滞剂，由美国家庭产品公司研制成功。其具有显著的降压效果，阻滞肾上腺素能β1受体的作用强度是阻滞β2受体的290倍，相较于阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔等选择性β1受体阻滞剂更具有特异性。

奈必洛尔不会引起支气管平滑肌或血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性与膜稳定作用，也不与其他类型受体结合。它分为左旋体和右旋体两种形式，在体外研究中，β受体阻滞作用主要由右旋体产生，但其他功能依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上使用的消旋体中，这两种比例大致相等。

奈必洛尔是一种剂量小、效果强且使用方便的降血压药，可调节血管内皮释放一氧化氮，引起生理性扩张作用，并具有诱导冠状动脉内皮依赖性扩张和保护心肌细胞免受单电子氧损伤的作用。这些特性使其在与其他β受体阻滞剂相比时显得尤为突出，其左旋体与右旋体均有此效果。

药代动力学

奈必洛尔的代谢具有多变性，根据个体差异可表现为快代谢型或慢代谢型。一次口服5mg后，在慢代谢健康志愿者中的血浆浓度峰值为1.48 μg/L；而每日一次给药后，其血浆浓度略有提高。

奈必洛尔口服吸收迅速，0.5～2小时内达到峰值，并且血浆蛋白结合率为98%，总血浆分布容积为673 L，血浆清除率为51.6 L/h。经肝脏代谢产生含羟基的活性代谢产物，具有β受体阻滞作用。对于慢代谢型个体，其生物利用度为12%；而快代谢型个体则为96%，但两者抗高血压的作用强度差异不大。

奈必洛尔的半衰期约为10小时，主要经肾脏和肠道排泄。

不良反应

奈必洛尔常见的不良反应包括头痛、眩晕、乏力、胃肠道反应、咳嗽、皮肤瘙痒和皮疹。总不良反应发生率与安慰剂相同，这些症状通常是暂时性的，并且很少导致患者因药物副作用而停止用药。此外，奈必洛尔不会引起体位性低血压，极少诱发心力衰竭或严重缓慢性心律失常。

总的来说，奈必洛尔是一种新型的抗高血压药物，在降压治疗中具有作用强、使用方便以及不良反应少的优点。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 nebivolol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NOVEL PROCESS FOR PREPARATION OF NEBIVOLOL INTERMEDIATES
  [FR] PROCESSUS NOVATEUR DE PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES DU NÉBIVOLOL

  摘要：

  本发明涉及一种从对映异构体对的混合物中分离所需的对映异构体对，从而获得尼比地尔中间体的过程。因此，将（+）-[1S*（R*）]-6-氟-3,4-二氢-α-[[苯甲基]氨基甲基]-2H-1-苯并吡喁-2-甲醇，（+）-[1S*（S*）]-6-氟-3,4-二氢-2-氧环丙基-2H-1-苯并吡喁和乙醇的混合物加热至沸腾温度，并在相同温度下搅拌8小时，以获得（+）-[2R*[1S*,5S*(S*)]]+[2R*[1S*,5R*(R*)]]-α,α'-[苯甲基亚胺双(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喁-2-甲醇]。然后将反应物冷却至10ºC，用HCl气体调节pH至2，并在25ºC至30ºC搅拌45分钟。然后将分离的固体过滤并干燥，得到（+）-[2R*[1S*,5S*(S*)]]-α,α'-[苯甲基亚胺双(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喁-2-甲醇]盐酸盐，可转化为尼比地尔。

  公开号：

  WO2006016376A1
• 作为产物：
  描述：

  nebivolol hydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺
  参考文献：
  名称：

  Glucuronidated nebivolol metabolites

  摘要：

  这项发明提供了葡萄糖醛酸化的尼布ivolol代谢物以及用于治疗心血管疾病的葡萄糖醛酸化的尼布ivolol代谢物的制药组合物。此外，该发明还提供了包含尼布ivolol和/或至少一种尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物和/或至少一种其他活性化合物的药用可接受载体的组合物。该发明还提供了通过向受影响血管疾病的靶位点投与至少一种能释放治疗有效量一氧化氮的尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物来治疗和/或预防血管疾病的方法。此外，该发明旨在通过投与至少一种尼布ivolol的葡萄糖醛酸化代谢物来治疗和/或预防偏头痛。该发明还可与代谢综合征紊乱的单一治疗或联合治疗一起使用。

  公开号：

  US20070014734A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR UNE SULFOXIMINE DESTINÉES À DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015169677A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  The application relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I) wherein Ar, R1, R2 and R3 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  该申请涉及式(I)的新型磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1、R2和R3如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有相同化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。