2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-phenyl-4-(4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-phenyl-4-(4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
• 英文别名: 2-[5-(Cyclopropylmethyl)-3-phenyl-4-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]pyrazol-1-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid；2-[5-(cyclopropylmethyl)-3-phenyl-4-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]pyrazol-1-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
• 化学式: C₂₄H₂₂N₄O₄S₂
• 分子量: 494.595
• InChiKey: YECANFWMOCZDPE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.88
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  128.17
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  环丙乙酸 在 氯化亚砜 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 magnesium bromide ethyl etherate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 17.75h， 生成 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-phenyl-4-(4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  有效的细胞活性吡唑类乳酸脱氢酶 (LDH) 抑制剂的发现和优化

  摘要：

  我们报告了一系列新型吡唑类人乳酸脱氢酶 (LDH) 抑制剂的发现和药物化学优化。定量高通量筛选范例的利用促进了命中鉴定，而基于结构的设计和多参数优化使得能够开发出对 LDH 酶活性具有有效酶促和基于细胞抑制作用的化合物。 63等先导化合物在 MiaPaCa2 胰腺癌和 A673 肉瘤细胞中表现出对 LDHA 和 LDHB 的低 nM 抑制作用、对乳酸产生的亚微摩尔抑制作用以及对糖酵解的抑制作用。此外，使用细胞热位移测定 (CETSA) 证明了先导化合物对 LDHA 的强大靶向作用，并通过 SPR 确定了药物-靶标停留时间。对这些数据的分析表明，药物靶点停留时间（解离速率）可能是获得对该癌症代谢靶点的有效细胞抑制的一个重要因素。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00941

文献信息

• Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HE

  公开号：US10351532B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Provided is a compound of formula (I), in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.

  提供了一种式（I）化合物，其中 Ar1、R1、U、V、W、X 和 p 如本文所述。还提供了使用式（I）化合物的方法，包括治疗癌症的方法、治疗对抗癌剂有抗药性的癌细胞患者的方法，以及抑制细胞中乳酸脱氢酶 A（LDHA）和/或乳酸脱氢酶 B（LDHB）活性的方法。
• SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：EP3240785B1

  公开（公告）日：2021-07-07
• [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS À PETITE MOLÉCULE DE LACTATE DÉSHYDROGÉNASE ET PROCÉDÉS POUR LES UTILISER
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2016109559A2

  公开（公告）日：2016-07-07

  Provided is a compound of formula (I)[Formula (I) should be inserted here], in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/ or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.
• Discovery and Optimization of Potent, Cell-Active Pyrazole-Based Inhibitors of Lactate Dehydrogenase (LDH)
  作者：Ganesha Rai、Kyle R. Brimacombe、Bryan T. Mott、Daniel J. Urban、Xin Hu、Shyh-Ming Yang、Tobie D. Lee、Dorian M. Cheff、Jennifer Kouznetsova、Gloria A. Benavides、Katie Pohida、Eric J. Kuenstner、Diane K. Luci、Christine M. Lukacs、Douglas R. Davies、David M. Dranow、Hu Zhu、Gary Sulikowski、William J. Moore、Gordon M. Stott、Andrew J. Flint、Matthew D. Hall、Victor M. Darley-Usmar、Leonard M. Neckers、Chi V. Dang、Alex G. Waterson、Anton Simeonov、Ajit Jadhav、David J. Maloney

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00941

  日期：2017.11.22

  pyrazole-based inhibitors of human lactate dehydrogenase (LDH). Utilization of a quantitative high-throughput screening paradigm facilitated hit identification, while structure-based design and multiparameter optimization enabled the development of compounds with potent enzymatic and cell-based inhibition of LDH enzymatic activity. Lead compounds such as 63 exhibit low nM inhibition of both LDHA and

  我们报告了一系列新型吡唑类人乳酸脱氢酶 (LDH) 抑制剂的发现和药物化学优化。定量高通量筛选范例的利用促进了命中鉴定，而基于结构的设计和多参数优化使得能够开发出对 LDH 酶活性具有有效酶促和基于细胞抑制作用的化合物。 63等先导化合物在 MiaPaCa2 胰腺癌和 A673 肉瘤细胞中表现出对 LDHA 和 LDHB 的低 nM 抑制作用、对乳酸产生的亚微摩尔抑制作用以及对糖酵解的抑制作用。此外，使用细胞热位移测定 (CETSA) 证明了先导化合物对 LDHA 的强大靶向作用，并通过 SPR 确定了药物-靶标停留时间。对这些数据的分析表明，药物靶点停留时间（解离速率）可能是获得对该癌症代谢靶点的有效细胞抑制的一个重要因素。