咪达普利 | 89371-37-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 咪达普利
• 中文别名: (4S)-3-[(2S)-2-[N-[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸；(-)-(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸；咪唑普利；依达普利
• 英文名称: imidapril
• 英文别名: (4S)-1-methyl-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid；(4S)-3-<(2S)-2-amino>propionyl>-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic Acid；imidapriI hydrochloride；imidapril,；(4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid；(4S)-3-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate
• CAS: 89371-37-9
• 化学式: C₂₀H₂₇N₃O₆
• mdl: MFCD00923828
• 分子量: 405.451
• InChiKey: KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-197°C
• 比旋光度：
  D20 -71.7° (c = 0.5 in ethanol)
• 沸点：
  577.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.266±0.06 g/cm3(Predicted)
• 稳定性/保质期：
  盐酸咪达普利（Imidapril Hydrochloride）：化学式为C₂₀H₂₇N₃O₆·HCl，[89396-94-1]。这是一种无色结晶，熔点在214～216℃时开始分解。其比旋光度[α]₂₀^D = -64.1°（C=0.5，乙醇）。 咪达普利拉（Imicapriltat）：化学式为C₁₈H₂₃N₃O₆，[89371-44-8]。它是盐酸咪达普利的二酸形式，同样呈现结晶状态，熔点在239～241℃时开始分解。其比旋光度[α]₂₀^D = -88.4°（C=1，5%碳酸氢钠溶液）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险类别：
  8
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R22,R34
• 包装等级：
  II
• 危险品运输编号：
  1759
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

咪达普利概述

咪达普利是一种长效、非疏基血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），临床上广泛用于治疗高血压、慢性充血性心衰、急性心肌梗塞及糖尿病肾病。它降压效果显著，不良反应较少，并且患者依从性好。作为新的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，咪达普利在心血管疾病治疗中展现出独特的优势。

咪达普利能高度选择性地作用于体内的肾素-血管紧张素（RA）系统，抑制血管紧张素II的生成，同时减少交感神经递质和醛固酮的分泌，从而有效降低外周阻力，达到降压效果。

作用机制

咪达普利口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉。咪达普利拉可抑制血管紧张素转化酶（ACE）活性，阻止血管紧张素I向血管紧张素II的转化，促使外周血管舒张和降低血管阻力，从而产生降压作用。

副作用

咪达普利常见的不良反应包括低血压、头痛、咽部不适、皮疹及咳嗽。偶见伴有呼吸困难的血管神经性水肿、肝肾功能损害或血象异常的情况。对服用其他ACEI曾引起血管神经性水肿的患者以及妊娠妇女禁用。

化学性质

咪达普利是从乙酸乙酯-己烷中获得无色结晶，熔点为139-140℃。在20°C时其旋光度为-71.7°（C=0.5，乙醇）。盐酸咪达普利（Imidapril Hydrochloride）是一种无色结晶，熔点为214-216℃（分解），在20°C时的旋光度为-64.1°（C=0.5，乙醇）。咪达普利拉（Imidaprilat）是咪达普利的二酸盐，熔点为239～241℃（分解），其旋光度在1%碳酸氢钠溶液中为-88.4°。

用途

作为一种血管紧张素转化酶抑制剂及前体药物，咪达普利主要用于治疗高血压。

生产方法

一种制备盐酸咪达普利的方法是在碳酸钾存在下，进行α-溴代苯丁酸乙酯对丙氨酸苄酯的N上烷基化反应，再通过氢解脱去苄基。接着生成的游离酸用N-羟基琥珀酰亚胺酯化，并与咪唑啉酯在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中反应，产物经水解和酸化即可得到盐酸咪达普利。

另一种制备方法是首先对3-苄氧羰基-2-氧咪唑啉-4-羧酸进行N上甲基化并氢解脱去3位上的苄氧羰基。再通过α-对甲苯磺酰基丙酰氯对其进行酰化，得到咪达普利的叔丁酯产物。最后经水解和酸化步骤即可获得盐酸咪达普利。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  咪达普利 在 Tris-HCl buffer 、 human liver carboxylesterase pI 5.3 作用下， 生成 乙醇 、 咪达普利拉
  参考文献：
  名称：

  Hydrolytic Profile for Ester- or Amide-linkage by Carboxylesterases pI 5.3 and 4.5 from Human Liver.

  摘要：

  人类肝脏中的羧酸酯酶（EC 3.1.1.1）通过Q-Sepharose、Sephadex G-150、等电聚焦和Con A-Sepharose进行纯化。pI 5.3酶的计算分子量为120 kDa，而通过Sephadex G-150凝胶滤过和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）得到的结果分别为61 kDa，这表明该酶是二聚体。另一方面，pI 4.5的羧酸酯酶，分子量为64 kDa，是单体。这两种酶的活性均受到典型的丝氨酸酶抑制剂的抑制。纯化的pI 5.3和pI 4.5酶的氨基酸序列分析显示与兔羧酸酯酶1型和2型具有高度同源性。结果还表明，pI 5.3的羧酸酯酶与从cDNA中推导出的HU1的氨基酸序列相同，而pI 4.5的羧酸酯酶与在GenBank中注册的人类羧酸酯酶（hCE-2）的推导氨基酸序列相同。我们首先纯化了pI 4.5的羧酸酯酶，并研究了其对各种药物的水解活性。这两种酶在底物特异性上有所不同。血管紧张素转化酶抑制剂的前药，如德拉普利和伊米达普利，被pI 5.3羧酸酯酶转化为活性代谢物，而pI 4.5羧酸酯酶则无法转化。pI 5.3对肽环的水解速率是pI 4.5的12倍。相反，只有pI 4.5羧酸酯酶能水解阿司匹林、奥昔布宁和普鲁卡因。我们还发现，除阿尼拉西坦外，药物中的酰胺键对这两种酶并不是良好的底物。因此，pI 5.3和pI 4.5的羧酸酯酶可能参与水解含酯键的各种药物的代谢过程。

  DOI：

  10.1248/bpb.20.869
• 作为产物：
  描述：

  benzyl (4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate 在 钯 作用下， 以 乙醇 、 氢气 为溶剂， 以91.9%的产率得到咪达普利
  参考文献：
  名称：

  Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives

  摘要：

  新型2-氧代咪唑烷酮衍生物的化学式为：##STR1## 其中R.sup.1是较低的烷基或苯基-较低的烷基，R.sup.2是较低的烷基，R.sup.3是碳原子数为1至12的烷基或苯基-较低的烷基，R.sup.4是氢或较低的烷基，以及其药学上可接受的盐被披露。所述化合物(I)及其盐对降压剂具有用途。

  公开号：

  US04508727A1

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Aromatic amine derivative and use thereof
  申请人：Taniguchi Takahiko

  公开号：US20090325956A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  The present invention provides a novel SCD inhibitor. An SCD inhibitor containing a compound represented by the formula [I] wherein ring A is an optionally substituted aromatic ring, ring B is an optionally substituted ring, ring C is an optionally substituted aromatic ring, R is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X is a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, or a salt thereof, or a prodrug thereof.

  本发明提供了一种新型SCD抑制剂。一种包含由下式[I]表示的化合物的SCD抑制剂 其中环A是可选择取代的芳香环，环B是可选择取代的环，环C是可选择取代的芳香环，R是氢原子，可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团，X是具有主链中1到5个原子的间隔物，或其盐，或其前药。
• [EN] COMPOUNDS USEFUL AS CSF1 MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DU FACTEUR 1 DE STIMULATION DE COLONIES
  申请人：REDX PHARMA PLC

  公开号：WO2016051193A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  This invention relates to novel compounds and to pharmaceutical compositions comprising the novel compounds. More specifically, the invention relates to compounds useful as Colony Stimulating Factor 1 Receptor (cFMS) modulators (e.g. cFMS inhibitors). This invention also relates to processes for preparing the compounds, uses of the compounds in treatment and methods of treatment employing the compounds. Specifically, the invention relates to the use of the compounds for the treatment of cancer and autoimmune diseases.

  这项发明涉及新颖化合物以及包含这些新颖化合物的药物组合物。更具体地，该发明涉及用作集落刺激因子1受体（cFMS）调节剂（例如cFMS抑制剂）的化合物。这项发明还涉及制备这些化合物的方法，这些化合物在治疗中的用途以及利用这些化合物进行治疗的方法。具体而言，该发明涉及利用这些化合物治疗癌症和自身免疫性疾病。
• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。