咪达普利拉 | 89371-44-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 咪达普利拉
• 英文名称: (4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid
• 英文别名: Imidaprilat；(4S)-3-<(2S)-2-propionyl>-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid；(4S)-3-[(2S)-N-[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]alanyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid；6366-A；(4S)-1-methyl-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propionyl]-2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid；(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid
• CAS: 89371-44-8
• 化学式: C₁₈H₂₃N₃O₆
• 分子量: 377.397
• InChiKey: VFAVNRVDTAPBNR-UBHSHLNASA-N

物化性质

• 熔点：
  180-1820C
• 比旋光度：
  D19 -88.4° (c = 1 in 5% NaHCO3)
• 沸点：
  592.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.356±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于酸性水溶液(轻微、加热、超声处理）、DMSO（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，需密封并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

Imidaprilate 是 TA-6366 的有效代谢物，是一种血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，适用于高血压的研究。

靶点

IC50: 2.6 nM (ACE)

体外研究

Imidaprilate (TA-6366A) 是 TA-6366 的活性代谢物，作为强效血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，其 IC50 值为 2.6 nM。此外，它还能增强豚鼠回肠在缓激肽诱导下的收缩反应，AC50 值为 1.7 nM。

体内研究

Imidaprilate (≥0.2 mg/kg) 能抑制血管紧张素 I (AT-I)-诱导的升压反应。TA-6366 口服给药在 0.5-2 mg/kg 的剂量下，能降低双肾一夹闭高血压大鼠的血压；而在自发性高血压大鼠（SHRs）中，则需 2 至 10 mg/kg 的剂量才能达到相同效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4S)-3-<(2S)-2-propionyl>-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate hydrogen maleate 在 钯 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 咪达普利拉
  参考文献：
  名称：

  血管紧张素转化酶抑制剂的研究。4.3-酰基-1-烷基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸衍生物的合成和血管紧张素转化酶抑制活性。

  摘要：

  通过两种方法制备（4S）-1-烷基-3-[[[N-（羧烷基）氨基]酰基] -2-氧代咪唑烷-4-羧酸衍生物（3）。评估了它们对血管紧张素转化酶（ACE）的抑制活性和降压作用，并讨论了它们之间的构效关系。具有S，S，S构型的二元羧酸3a-n显示出有效的体外ACE抑制活性，IC50值为1.1 X 10（-8）-1.5 X 10（-9）M.在该系列中最有效的化合物是单酯3p，ID50值为0.24 mg / kg，在正常血压大鼠中抑制血管紧张素I诱导的升压反应，在剂量为1-10 mg / kg时自发性高血压大鼠（SHRs）的收缩压呈剂量依赖性降低。公斤，磅

  DOI：

  10.1021/jm00122a003

文献信息

• Kinetic study of the alkaline degradation of imidapril hydrochloride using a validated stability indicating HPLC method
  作者：Shabaan A. Abdulla、Eman Y. Frag、Heba E. Ahmed

  DOI：10.1039/c6ra11953k

  日期：——

  An aqueous alkaline degradation study was performed for imidapril hydrochloride (IMD) drug in the presence of its degradation products and an isocratic stability indicating method was presented using a HPLC technique. The separations were performed using an ACE Generix 5C8, 150 × 4.6 mm column and a mobile phase consisting of buffer solution (0.1 M potassium dihydrogen phosphate and 0.02 M tetra-N-butyl

  在其降解产物存在下，对盐酸咪达普利（IMD）药物进行了碱性水溶液降解研究，并提出了使用HPLC技术的等度稳定性指示方法。使用ACE的Generix 5C8，150×4.6mm柱和由缓冲溶液的流动相进行分色（0.1M磷酸二氢钾和0.02M的四Ñ pH为丁基氢硫酸铵= 4.5用1N HCl）和乙腈60:40（v / v）。将检测器的波长调节为210nm。该方法表明有关从0.1至100μg毫升在可接受的范围内准确度，精密度，线性度和特异性高灵敏度-1和定量限被发现是0.0211微克毫升-1用于IMD。所提出的方法用于确定其药物制剂中的药物，并研究该药物在碱性条件下样品的降解动力学。发现反应遵循一级反应。还可以估计活化能。根据ICH指南验证了优化的稳定性指示HPLC方法。
• METHODS AND SYSTEMS FOR DESIGNING AND/OR CHARACTERIZING SOLUBLE LIPIDATED LIGAND AGENTS
  申请人：TUFTS MEDICAL CENTER

  公开号：US20160052982A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The present application provides methods for preparing soluble lipidated ligand agents comprising a ligand entity and a lipid entity, and in some embodiments, provides relevant parameters of each of these components, thereby enabling appropriate selection of components to assemble active agents for any given target of interest.

  本申请提供了制备可溶性脂质化配体药剂的方法，包括配体实体和脂质实体，并在某些实施例中提供了这些组分的相关参数，从而使得能够适当选择组分来组装出针对任何感兴趣的靶点的活性药剂。
• Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives
  申请人：Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

  公开号：US04508727A1

  公开（公告）日：1985-04-02

  Novel 2-oxo-imidazolidine derivative of the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is lower alkyl or phenyl-lower alkyl, R.sup.2 is lower alkyl, R.sup.3 is alkyl of one to 12 carbon atoms or phenyl-lower alkyl and R.sup.4 is hydrogen or lower alkyl, and a pharmaceutically acceptable salts thereof are disclsoed. Said compounds (I) and salts thereof are useful as hypotensive agents.

  新型2-氧代咪唑烷酮衍生物的化学式为：##STR1## 其中R.sup.1是较低的烷基或苯基-较低的烷基，R.sup.2是较低的烷基，R.sup.3是碳原子数为1至12的烷基或苯基-较低的烷基，R.sup.4是氢或较低的烷基，以及其药学上可接受的盐被披露。所述化合物(I)及其盐对降压剂具有用途。
• Kinetics and mechanism of solid state imidapril hydrochloride degradation and its degradation impurities identification
  作者：Katarzyna Regulska、Beata Stanisz

  DOI：10.2478/s11532-013-0212-9

  日期：2013.5.1

  A detailed stability testing of solid state imidapril hydrochloride (IMD) was performed and its degradation products were identified. The analysis was conducted according to ICH guidelines Q1A(R2). Pure IMD samples were exposed to stress conditions of elevated temperature and relative humidity (T = 363 K, RH = 76.4%) in order to accelerate degradation. The regular loss of IMD content with time, and

  进行了固态吡虫啉盐酸盐（IMD）的详细稳定性测试，并鉴定了其降解产物。根据ICH指南Q1A（R2）进行分析。将纯IMD样品暴露于高温和相对湿度（T = 363 K，RH = 76.4％）的应力条件下，以加速降解。观察到IMD含量随时间有规律地损失，并且观察到两种降解杂质的形成。使用Prout-Tompkins方程计算合适的反应速率常数 k （用于IMD降解以及产物I和II的形成）。分离得到的降解产物，并通过LC-MS技术鉴定。根据获得的 m / z 确定了所形成的降解杂质的值，质量和结构。还构造了IMD降解方案。结果表明，在所应用的分析条件下，IMD降解遵循自催化反应模型，速率常数 k =（4.764±0.34）×10 -6 s -1 ，并平行形成了两种降解产物：咪达普利拉特和二酮哌嗪衍生物。获得的实验结果与理论上提出的IMD降解途径一致。
• Hydrolytic Profile for Ester- or Amide-linkage by Carboxylesterases pI 5.3 and 4.5 from Human Liver.
  作者：Satomi TAKAI、Ayuka MATSUDA、Yoshiko USAMI、Tetsuo ADACHI、Tadashi SUGIYAMA、Yoshihiro KATAGIRI、Masae TATEMATSU、Kazuyuki HIRANO

  DOI：10.1248/bpb.20.869

  日期：——

  Carboxylesterases (EC 3.1.1.1) from human liver were purified using Q-Sepharose, Sephadex G-150, isoelectrofocusing and Con A-Sepharose. The calculated molecular mass of the pI 5.3 enzyme was 120 kDa and 61 kDa from the results of Sephadex G-150 gel filtration and SDS-polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE), respectively, suggesting that this enzyme is a dimer. On the other hand, carboxylesterase pI 4.5, with a molecular mass of 64 kDa, was a monomer. The activities of both enzymes were inhibited by typical serine enzyme inhibitors. Amino acid sequence analysis of the purified enzymes pI 5.3 and 4.5 showed high homology with rabbit carboxylesterase form 1 and 2, respectively. The results also suggested that carboxylesterase pI 5.3 is identical to the deduced amino acid sequence from cDNA for HU1, and that carboxylesterase pI 4.5 is identical to the deduced amino acid sequence from the cDNA registered as human carboxylesterase (hCE-2) in GenBank. We first purified carboxylesterase pI 4.5 and investigated its hydrolytic activity upon various drugs. The two enzymes differed in substrate specificity. Prodrugs of angiotensin-converting enzyme inhibitors, such as delapril and imidapril, were converted to active metabolites by carboxylesterase pI 5.3, but not by carboxylesterase pI 4.5. The hydrolysis velocity of temocapril by carboxylesterase pI 5.3 was 12-fold faster than by carboxylesterase pI 4.5. In contrast, aspirin, oxybutynin and procaine were hydrolyzed by only carboxylesterase pI 4.5. We also found that an amide-linkage in drugs, except for that in aniracetam, was not a good substrate for the two enzymes. Consequently, carboxylesterases pI 5.3 and 4.5 may be involved in the metabolism of various drugs containing an ester-linkage.

  人类肝脏中的羧酸酯酶（EC 3.1.1.1）通过Q-Sepharose、Sephadex G-150、等电聚焦和Con A-Sepharose进行纯化。pI 5.3酶的计算分子量为120 kDa，而通过Sephadex G-150凝胶滤过和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）得到的结果分别为61 kDa，这表明该酶是二聚体。另一方面，pI 4.5的羧酸酯酶，分子量为64 kDa，是单体。这两种酶的活性均受到典型的丝氨酸酶抑制剂的抑制。纯化的pI 5.3和pI 4.5酶的氨基酸序列分析显示与兔羧酸酯酶1型和2型具有高度同源性。结果还表明，pI 5.3的羧酸酯酶与从cDNA中推导出的HU1的氨基酸序列相同，而pI 4.5的羧酸酯酶与在GenBank中注册的人类羧酸酯酶（hCE-2）的推导氨基酸序列相同。我们首先纯化了pI 4.5的羧酸酯酶，并研究了其对各种药物的水解活性。这两种酶在底物特异性上有所不同。血管紧张素转化酶抑制剂的前药，如德拉普利和伊米达普利，被pI 5.3羧酸酯酶转化为活性代谢物，而pI 4.5羧酸酯酶则无法转化。pI 5.3对肽环的水解速率是pI 4.5的12倍。相反，只有pI 4.5羧酸酯酶能水解阿司匹林、奥昔布宁和普鲁卡因。我们还发现，除阿尼拉西坦外，药物中的酰胺键对这两种酶并不是良好的底物。因此，pI 5.3和pI 4.5的羧酸酯酶可能参与水解含酯键的各种药物的代谢过程。