唑来膦酸杂质I | 41003-10-5

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 唑来膦酸杂质I
• 英文名称: (2-amino-1-hydroxyethane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid)
• 英文别名: 2-amino-1-hydroxyethylidenediphosphonic acid；(2-Amino-1-hydroxy-1-phosphonoethyl)phosphonic acid
• CAS: 41003-10-5
• 化学式: C₂H₉NO₇P₂
• 分子量: 221.043
• InChiKey: VIQIHJVEWLYSEJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  695.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.186±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水基（轻微），水（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -7.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  161
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氯-2-苯基喹唑啉 、 唑来膦酸杂质I 在 potassium carbonate 、 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 22.0h， 以26%的产率得到[1-hydroxy-2-((2-phenylquinazolin-4-yl)amino)ethane-1,1-diyl]bis(phosphonic acid)
  参考文献：
  名称：

  在骨矿化和破骨细胞形成中具有抗吸收作用的新型双膦酸盐

  摘要：

  双膦酸盐，例如唑来膦酸，阿仑膦酸和利塞膦酸是临床上用于预防骨密度损失和骨质疏松症的一类药物。合成了新的PCP双膦酸酯，用于靶向人甲羟戊酸途径的关键酶人法呢基焦磷酸合酶（h FPPS）和人香叶基Geranylgeranyl焦磷酸合酶（h GGPPS），并且能够在多种细胞系（PC3，MG63， MC3T3，RAW 264.7，J774A.1，骨髓细胞及其与PC3的共配基涉及骨骼的体内稳态，骨骼形成和死亡。在16种化合物中，[1-羟基-2-（嘧啶-2-基氨基）乙烷-1,1-二基]双（膦酸）（10）在100μM浓度的结晶紫和细胞脱氢酶活性测定中可有效减少PC3和RAW 264.7细胞数量。在破骨细胞生成测定中，与唑来膦酸相似地减少了10个分化的破骨细胞数量。在纳摩尔浓度下，10在诱导MC3T3和鼠骨髓细胞中的矿化作用上比唑来膦酸更有效。此外，10显着抑制h FPPS的活性，IC 50为0.31μM

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.08.044
• 作为产物：
  描述：

  聚甘氨酸 在 儿萘酚硼烷 、 三(三甲代甲硅烷基)亚磷酸盐 、 甲醇 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.0h， 以80%的产率得到唑来膦酸杂质I
  参考文献：
  名称：

  从相应的羧酸开始一锅法合成 1-Hydroxy-1,1-bis(phosphonic acid)s

  摘要：

  通过从各种羧酸开始，报道了合成相应 1-羟基-1,1-双(膦酸) 的一锅法。这种简单方法的效率通过合成众所周知的可销售氨基羟基双（膦酸盐），例如阿仑膦酸盐或 N-甲基帕米膦酸盐而无需额外的胺功能保护/脱保护步骤来说明。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201101094

文献信息

• Non-hydrolysable analogues of inorganic pyrophosphate as inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA-polymerase
  作者：D. V. Yanvarev、A. N. Korovina、N. N. Usanov、S. N. Kochetkov

  DOI：10.1134/s1068162012020124

  日期：2012.3

  Inorganic pyrophosphate (PPi) is the product of the polymerization reaction catalyzed by DNA- and RNA-polymerases. A number of novel non-hydrolsable PPi analogues was synthesized; some of them inhibited the polymerization reaction catalyzed by hepatitis C virus RNA-dependent RNA-polymerase (NS5B). A new pharmacophore based on a non-hydrolysable methylenediphosphonate backbone has been developed. The

  无机焦磷酸盐 (PPi) 是由 DNA 和 RNA 聚合酶催化的聚合反应产物。合成了许多新型的不可水解的 PPi 类似物；其中一些抑制了丙型肝炎病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (NS5B) 催化的聚合反应。已开发出基于不可水解的亚甲基二膦酸酯骨架的新药效团。介绍了 12 种双膦酸盐的构效关系分析，并说明了对 NS5B 聚合酶活性抑制至关重要的结构特征。
• The synthesis of 1-amino-2-hydroxy- and 2-amino-1-hydroxy-substituted ethylene-1,1-bisphosphonic acids and their N-methylated derivatives
  作者：D.V. Griffiths、J.M. Hughes、J.W. Brown、J.C. Caesar、S.P. Swetnam、S.A. Cumming、J.D. Kelly

  DOI：10.1016/s0040-4020(97)10245-9

  日期：1997.12

  A synthesis of 2-amino-1-hydroxyethylene-1,1-bisphosphonic acid 3 has been developed from N-phthaloylglycine via dimethyl 2-(N-phthaloylamino)acetylphosphonate 1. The preparation of the N-methylated and N,N-dimethylated derivatives 4 and 5 has been achieved by the reaction of 3 with formic acid and formaldehyde. The synthesis of 1-amino-2-hydroxyethylene-1,1-bisphosphonic acid 9 (RR′H) and its N-methylated

  的合成将2-氨基-1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸的3已从开发Ñ -phthaloylglycine经由二甲基2-（Ñ -phthaloylamino）acetylphosphonate 1。所述的制备Ñ甲基化的和Ñ，Ñ -dimethylated衍生物4和5已经通过的反应实现3用甲酸和甲醛。1-氨基-2-羟基乙烯-1,1-双膦酸9（RR′H）的合成及其N-甲基化和N，N通过使三氯化磷和亚磷酸与适当的O-苄基保护的羟基乙酰胺反应，然后对保护基进行催化氢解，获得了-二甲基化的类似物。
• Synthesis, characterization, and cytotoxicity of dinuclear platinum-bisphosphonate complexes to be used as prodrugs in the local treatment of bone tumours
  作者：Nicola Margiotta、Rosa Ostuni、Valentina Gandin、Cristina Marzano、Sara Piccinonna、Giovanni Natile

  DOI：10.1039/b919721d

  日期：——

  For over 30 years cisplatin has been one of the most active antitumour agents in clinical use, nevertheless research for overcoming cisplatin toxicity and resistance or for improving its efficacy has never ceased. In this context we have recently proposed dinuclear Pt complexes with bridging geminal bisphosphonates as novel Pt-prodrugs with potential activity at the bone surface after embedment in inorganic matrices and implantation at the tumour site. In the present paper we report the synthesis and full characterization of four new platinum complexes having a dinuclear structure with a bisphosphonate (2-ammonium-1-hydroxyethane-1,1-diyl-bisphosphonate or 3-ammonium-1-hydroxypropane-1,1-diyl-bisphosphonate, AHBP-H and PAM-H, respectively) acting as a bridging ligand between two platinum moieties (cis-[Pt(NH3)2]2+, directly related to cisplatin, and [Pt(cis-1,4-DACH)]2+, known to be able to overcome the cisplatin resistance). Moreover, as a preliminary investigation, the in vitro cytotoxicity of the new complexes has been evaluated on a panel of 13 human tumour cell lines including cisplatin- and multidrug-resistant sublines.

  超过30年来，顺铂一直是临床使用中活性最强的抗肿瘤药物之一。然而，关于克服顺铂毒性和耐药性或提高其疗效的研究从未停止。在此背景下，我们最近提出了桥接双膦酸盐的双核铂络合物，作为新型铂前药，具有在无机基质嵌入后及在肿瘤部位植入时在骨表面潜在活性的可能性。在本论文中，我们报告了四种新的铂络合物的合成及其完全表征，这些络合物具有双核结构，双膦酸盐（2-铵基-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸盐或3-铵基-1-羟基丙烷-1,1-双膦酸盐，分别为AHBP-H和PAM-H）充当连接两种铂部分的桥接配体（顺-[Pt(NH3)2]2+，与顺铂直接相关，以及[Pt(cis-1,4-DACH)]2+，已知能够克服顺铂耐药性）。此外，作为初步研究，新络合物的体外细胞毒性已在包括顺铂和多药耐药亚系在内的13个人肿瘤细胞株上进行评估。
• Dramatic enhancement in pH sensitivity and signal intensity through ligand modification of a dicobalt PARACEST probe
  作者：Agnes E. Thorarinsdottir、T. David Harris

  DOI：10.1039/c8cc09520e

  日期：——

  The employment of an ancillary amine-substituted bisphosphonate ligand affords a dicobalt complex able to quantitate pH with a remarkably high sensitivity of 8.8(5) pH unit−1 at 37 °C through a ratiometric paramagnetic chemical exchange saturation transfer (PARACEST) approach, where the different pH dependences of amine and amide CEST peak intensities are utilized.

  采用辅助胺取代的双膦酸酯配体可提供一种二甲双酚络合物，该化合物能够通过比例顺磁化学交换饱和转移（PARACEST）方法在37°C下以8.8（5）pH单位-1的极高灵敏度定量pH。利用了胺和酰胺CEST峰强度的不同pH依赖性。
• Bisphosphonate complexation and calcium doping in silica xerogels as a combined strategy for local and controlled release of active platinum antitumor compounds
  作者：Nicola Margiotta、Rosa Ostuni、Deborah Teoli、Margherita Morpurgo、Nicola Realdon、Barbara Palazzo、Giovanni Natile

  DOI：10.1039/b705239a

  日期：——

  The production of bone substitute biomimetic materials which could also act as antitumoral drug release agents is of enormous interest. We report in this paper the synthesis and characterization of a novel platinum dinuclear complex containing a geminal bisphosphonate and its embodiment into xerogels prepared by the sol–gel method. Our goal was to obtain a hybrid inorganic matrix that could release a platinum species active against bone tumors or metastases, upon local implant. Two silica xerogels were considered: one was composed of pure silica, while the other contained also some calcium as potential release-modulating agent thanks to its high affinity for bisphophonates. The platinum-complex loading capacity of the inorganic matrices, the release kinetics in buffer simulating physiological conditions, and the stability upon storage were investigated as a function of Pt-complex concentration and calcium addition. We found that the presence of calcium in the composites deeply influences not only the stability of the formulations but also the nature of the platinum complex liberated in solution.

  制造可以作为抗肿瘤药物释放剂的骨替代生物仿制材料引起了极大的兴趣。我们在本文中报告了一种新型铂双核复合物的合成和表征，该复合物含有双烯基双磷酸盐，并将其嵌入通过溶胶-凝胶法制备的干凝胶中。我们的目标是获得一种混合无机基体，能够在局部植入后释放对骨肿瘤或转移有效的铂物种。我们考虑了两种硅干凝胶：一种由纯硅组成，另一种则还含有一些钙，作为潜在的释放调节剂，因为其对双磷酸盐具有高度亲和力。我们研究了无机基体的铂复合物负载能力、在模拟生理条件下的缓冲释放动力学以及储存时的稳定性，作为铂复合物浓度和钙添加的函数。我们发现，钙的存在对复合材料的稳定性深刻影响，不仅如此，还影响了在溶液中释放的铂复合物的性质。