多尼培南侧链 | 491878-06-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 多尼培南侧链
• 中文别名: 多利培南中间体
• 英文名称: (2S,4S)-4-acetylthio-2-(N-sulfamoyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine
• 英文别名: 4-Nitrobenzyl (2S,4S)-4-acetylthio-2-[[N-sulfamoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate；(4-nitrophenyl)methyl (2S,4S)-4-acetylsulfanyl-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-sulfamoylamino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 491878-06-9
• 化学式: C₂₀H₂₈N₄O₉S₂
• 分子量: 532.596
• InChiKey: JECWBBGYVBPHIH-IRXDYDNUSA-N

物化性质

• 熔点：
  124-132 ºC
• 沸点：
  686.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  216
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

多尼培南的化学名称为（1R,5S,6S）-2-[（3S,5S）-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[（1R）-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，由日本盐野义公司开发。这是一种具有1β-甲基和C-2位被硫代氨磺酰胺甲基吡咯烷取代的新一代l－β甲基碳青霉烯类抗生素。

多尼培南于2007年10月获得美国FDA批准，用于治疗复杂性腹腔内感染及复杂性泌尿道感染（包括肾盂肾炎）。其抗菌谱广、抗菌活性强，被誉为l—β甲基碳青霉烯类抗生素中的佼佼者。

药效学

多尼培南是一种β-内酰胺类抗生素，具体来说是碳青霉烯类。它通过与青霉素结合蛋白（PBP）结合产生作用。药物剂量范围呈线性关系，肾损害患者和老年人的AUC值较高。平均血浆蛋白结合率为约8.1%，结合率与血药浓度相关。其分布容积为16.8L（8.09～55.5L）。

药动学

多尼培南可经脱氢肽酶-Ⅰ代谢为无活性的开环代谢物（多尼培南-M1），但主要以原型药的形式通过肾脏清除。健康成人服用500mg剂量，48小时内尿液中回收了70%的原型药和15%的开环代谢物。

在健康成人的平均血浆终末半衰期约为1小时，平均血浆清除率为15.9L/h，平均肾清除率为10.8L/h。肾功能正常者按每8小时500mg或1g多次静脉输注7～10日，未发现药物累积。

临床应用

多尼培南适用于治疗以下疾病：

• 肺炎
• 复杂性腹腔内感染
• 复杂性泌尿道感染（包括肾盂肾炎）

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多尼培南侧链 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 戊酰氯 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -40.0~50.0 ℃ 、800.01 kPa 条件下， 反应 31.5h， 生成 多尼培南
  参考文献：
  名称：

  改进的纯多利培南水合物的大规模一锅法合成 (S-4661)

  摘要：

  碳青霉烯类如亚胺培南、1 比阿培南、2 美罗培南、3 厄曲培南 4 和帕尼培南 5（图 1）显示出广泛的有效抗菌活性。在ca的1β位引入甲基...

  DOI：

  10.1080/00304948.2016.1194130
• 作为产物：
  描述：

  反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐 在 sodium tetrahydroborate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.33h， 生成 多尼培南侧链
  参考文献：
  名称：

  新型碳青霉烯类抗生素多利培南含2-氨基甲基吡咯烷-4-硫基侧链的实用大规模合成

  摘要：

  第一次使用原始程序合成，并使用改进的程序合成多利培南水合物 (S-4661) 的含 N-PNZ 保护的 2-氨基甲基吡咯烷-4-基硫基侧链的实际大规模工艺，这是一种新的描述了肠胃外 1β-甲基碳青霉烯类抗生素。trans-4-Hydroxy-l-proline (4) 在一个有效的过程中被转化为 (2S,4S)-4-acetylthio-2-(N-sulfamoyl-tert-butoxycarbonylaminomethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine ( 3) 通过六步序列获得 55-56% 的总产率，其中包括中间体 13 的两种替代路线。该过程不需要色谱纯化、低温、卤代烷溶剂和短操作时间，并且适用于多公斤级的制备。

  DOI：

  10.1021/op0340412

文献信息

• 一种多尼培南的制备方法
  申请人：海南中化联合制药工业股份有限公司

  公开号：CN105254632A

  公开（公告）日：2016-01-20

  本发明涉及一种多尼培南的制备方法，通过以乙酰硫基吡咯烷衍生物(SM-1)为起始原料，经脱除乙酰基及叔丁氧羰基制得巯基吡咯烷衍生物(DN-1)，继而与多尼培南母核（SM-2，MAP）进行亲核取代反应制得保护的多尼培南，然后催化加氢脱去PNZ、PNB保护，精制后得最终产物多尼培南。该方法所使用的溶剂和催化剂都可回收利用，大大节约了生产成本，适用于大规模的工业化生产。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTIC<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'ANTIBIOTIQUE À BASE DE CARBAPENÈME
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2010097686A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  The present invention relates to an improved process for the preparation of the carbapenem antibiotic of formula (I) or its salts, hydrates and esters. The present invention further provides novel crystalline form of compound of general formula (III), wherein R3 is p-nitrobenzyloxy carbonyl.

  本发明涉及一种改进的制备公式(I)或其盐、水合物和酯的碳青霉烯类抗生素的方法。本发明还提供了一种新的晶体形式的通式(III)化合物，其中R3为对硝基苄氧羰基。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE THIOL DERIVATIVES USEFUL IN THE SYNTHESIS OF CARBAPENEM COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE THIOL UTILES DANS LA SYNTHÈSE DES COMPOSÉS DE CARBAPÉNÈME
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2012114280A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  The present invention relates to an improved process for the preparation of the compound of formula (III) which is used in the synthesis of carbapenem antibiotics. wherein R3 is hydrogen or an amine protecting group.

  本发明涉及一种改进的制备式（III）化合物的方法，该化合物用于合成碳青霉烯类抗生素，其中R3为氢或胺保护基。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTIC
  申请人：Kanagaraj Sureshkumar

  公开号：US20120035357A1

  公开（公告）日：2012-02-09

  The present invention relates to an improved process for the preparation of the carbapenem antibiotic of formula (I) or its salts, hydrates and esters. The present invention further provides novel crystalline form of compound of general formula (III), wherein R 3 is p-nitrobenzyloxy carbonyl.

  本发明涉及一种改进的制备公式(I)或其盐、水合物和酯的头孢菌素类抗生素的方法。本发明还提供了一种新的晶体形式的通式(III)化合物，其中R3是对硝基苄氧羰基。
• 多尼培南中间体溶剂化物
  申请人：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司

  公开号：CN103130805B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明涉及一种式2所示的多尼培南中间体乙醇化物，其制备方法及其应用。本发明的多尼培南中间体乙醇化物性质稳定，易于保存，纯度高，为后续氢化脱保护反应奠定了基础，所述乙醇化物制备方法操作简单，所用结晶试剂为乙醇，对人体健康及环境危害较小，适宜工业生产。