多抗霉素A | 19396-03-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 农用抗生素
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 多抗霉素A
• 英文名称: (2S,3Z)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S,4S)-2-amino-5-carbamoyloxy-3,4-dihydroxypentanoyl]amino]-2-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[5-(hydroxymethyl)-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]acetyl]-3-ethylideneazetidine-2-carboxylic acid
• CAS: 19396-03-3
• 化学式: C₂₃H₃₂N₆O₁₄
• 分子量: 616.5
• InChiKey: PQAGMWMKVWTHJU-ATETYRDMSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 -30°
• 密度：
  1.748±0.06 g/cm3(Predicted)
• 稳定性/保质期：

  对紫外光、酸性和中性溶液具有稳定性，但在碱性溶液中不稳。在常温下保存3年以上仍保持稳定。工业级产品呈现为浅棕黄色或灰褐色的粉末状。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -8.3
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  325
• 氢给体数：
  10
• 氢受体数：
  15

制备方法与用途

毒性方面，大鼠和小鼠急性经口LD₅₀大于20000mg/kg，大鼠急性经皮LD₅₀大于12000mg/kg，大鼠急性吸入LD₅₀大于10mg/L。对兔眼睛和皮肤无刺激作用。动物试验未见致癌、致畸或致突变作用。

化学性质上，我国多抗霉素为无色针状结晶，熔点为180℃；日本多抗霉素B纯品则为无定形结晶，熔点为160℃（分解）。该物质易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯和乙醚等有机溶剂。对紫外光、酸性溶液及中性溶液稳定，但在碱性溶液中不稳定，在常温下存放3年以上仍保持稳定。工业品外观为浅棕黄色粉末或灰褐色粉末。

多抗霉素是一种广谱性的抗菌素类杀菌剂，具有内吸传导作用。其主要机制是干扰细胞壁壳多糖的生物合成。它能防治多种真菌病害，如小麦白粉病、人参黑斑病、烟草赤星病、黄瓜霜霉病、瓜类枯萎病、水稻纹枯病、苹果斑点落叶病、草莓及葡萄灰霉病和林木枯鞘病等。例如，使用宝丽安10%可湿性粉剂1000～2000倍液可防治小麦白粉病和水稻纹枯病；用量为15～22.5g/100m²在花开期开始喷药，可用于防治番茄、草莓等作物的灰霉病，隔7天喷一次共3～4次。对苹果斑点落叶病，在苹果春梢生长期及发病盛期，用50～100mg/L多抗霉素溶液喷雾。

此外，该化合物不仅具有良好的治病效果，还能刺激植物生长。例如，防治水稻纹枯病的防效可达80%，同时促进水稻长势，结实率比对照增加6%左右，亩产量平均提高10%左右。

生产方面，工艺过程包括将砂土管接斜面进行无菌操作，在28℃恒温下培养至孢子成熟后，通过二次斜面培养、种子培养（种子罐）、发酵（发酵罐）等步骤。具体流程如下：

• 菌种：金色产色链霉菌（Streptomyces aureo chromogenes)。
• 斜面菌种培养基配方：
  • 麦芽糖 0.5%
  • 玉米粉 0.5%
  • 酵母膏 0.4%
  • 琼脂 2%
  • pH值 6.3，于26℃培养10～14天。
• 摇瓶种子培养基配方：
  • 黄豆饼粉（冷榨）5%
  • 豆油 2%
  • 葡萄糖 1%
  • KH₂PO₄ 0.1%
  • 调pH值至6.5后加入碳酸钙0.3%，罐压4.9×10Pa，罐温28℃，通气量1:1，搅拌培养24小时。
• 发酵罐发酵基配方：
  • 黄豆饼粉 2%
  • 玉米粉 1.5%
  • 饴糖 4%
  • 酵母粉 0.4%
  • 鱼粉 0.5%
  • 氯化钠 0.1%
  • 消泡油 0.5%
  • 调pH值至6.5后加入碳酸钙0.3%，罐压为0.05MPa，罐温28℃，通气量1:1（前、后期较少，中期较多），发酵90～120小时。
• 放罐后加草酸酸化，pH值调节至3～4。
• 发酵液浓缩：使用真空薄膜浓缩器减压浓缩。料液温度为40～60℃，压力为1.33×10^-4～1.47×10^-4Pa，流量250kg/h。
• 干燥、包装：将浓缩液喷雾干燥。进干燥塔热风温度设定为150℃，排出温度为75℃，塔内负压状态，原粉经过粉碎后添加滑石粉调整效价至1.5×10单位（即1.5%），最终出厂。

文献信息

• [EN] ANIONIC CONJUGATES OF GLYCOSYLATED BACTERIAL METABOLITE<br/>[FR] CONJUGUÉS ANIONIQUES D'UN MÉTABOLITE BACTÉRIEN GLYCOSYLÉ
  申请人：GLYCAN BIOSCIENCES PTY LTD

  公开号：WO2010037179A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  The invention relates to anionic conjugates of glycosylated bacterial metabolites that may be used to mimic the structure and/or activity of the anionic bioactive molecules known as glycosaminoglycans (GAGs). The invention also relates to processes for the preparation of the conjugates. Such conjugates are useful in the prophylaxis and/or treatment of disease conditions and in particular chronic disease conditions such as inflammatory (including allergic) diseases, metastatic cancers and infection by pathogenic agents including bacteria, viruses or parasites.

  该发明涉及与糖基化细菌代谢产物的阴离子结合物，可用于模拟被称为糖胺聚糖（GAGs）的阴离子生物活性分子的结构和/或活性。该发明还涉及制备这些结合物的过程。这些结合物在预防和/或治疗疾病条件方面具有用处，特别是慢性疾病条件，如炎症（包括过敏）疾病、转移性癌症和感染病原体（包括细菌、病毒或寄生虫）的情况。
• N-alkylierte quartäre stickstoffhaltige Heterozyklen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
  申请人：MEDICE Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG

  公开号：EP0260429A2

  公开（公告）日：1988-03-23

  Es wird die Hersiellung von quaternären fünf-gliedrigen n-alkyl-Heterozyklen, speziell von 4-Methyl-N(1)-n-Alkyl-imidazolium 2,5-substituierten N(3) n-Alkyl-thiazolium und substituierten N(2) Pyrazolium-Salzen beschrieben. Diese n-alkylierten N+-Tenside haben eine niedrige kritische Micellbildungskonzentration (KMK) von 10-5-10-7 Mol/Liter und können je nach Art und Natur der Anionen Micellen von verschiedener Form und Grösse bilden. Diese N-Tenside können als pharmazeutische Wirksubstanzen verwendet werden.

  本研究介绍了四元五元正烷基杂环的制备方法，特别是 4-甲基-N(1)-正烷基咪唑鎓 2、5-取代的 N(3)正烷基噻唑鎓盐和取代的 N(2)吡唑鎓盐。这些正烷基化 N+ 表面活性剂的临界胶束形成浓度（CCC）较低，为 10-5-10-7 摩尔/升，并可根据阴离子的类型和性质形成各种形状和大小的胶束。这些 N+ 表面活性剂可用作活性药物成分。
• Kationische Tenside enthaltende Arzneimittel
  申请人：MEDICE Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG

  公开号：EP0257400A2

  公开（公告）日：1988-03-02

  Es wird eine pharmazeutische Zubereitung offenbart, die aufgebaut ist aus einer Micelle, bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion und einem hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoff, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert kleiner ≦ 7 ist, wobei die kritische Micellbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 . 10⁻⁷ bis 1,5 . 10⁻⁴ Mol/Liter liegt. Außerdem wird eine Anzahl neuer kationischer Tenside (Heterozyklen) offenbart. Die offenbarten Zubereitungen haben insbesondere den Vorteil, daß durch die Erhöhung der Hydrophobizität der Alkyl- bzw. Aryl-Kette bzw. Restes am N⁺-Tensid die Membran-Permeabilität erhöht wird, so daß die pharmazeutischen Wirkstoffe quantitativ passiv in das Zytosol übertreten können.

  本发明公开了一种药物制剂，该制剂由分散在 pH 值小于 ≦ 7 的溶剂中的胶束组成，胶束由带有单价阴离子的阳离子表面活性剂和疏水性活性药物成分构成，其中临界胶束形成浓度（CMC）在 1.0 .10-⁷ 至 1.5 . 10-⁴ 摩尔/升。此外，还公开了一些新型阳离子表面活性剂（杂环）。所公开的制剂具有一个特别的优点，即通过增加 N⁺-表面活性剂上的烷基或芳基链或残基的疏水性，增加膜的渗透性，从而使活性药物成分可以被动地定量转移到细胞质中。
• Kationische Tenside und diese enthaltende Arzneimittel
  申请人：MEDICE Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG

  公开号：EP0258672A2

  公开（公告）日：1988-03-09

  Es wird eine pharmazeutische Zubereitung offenbart, die aufgebaut ist aus einer Micelle oder einem Vesikel, jeweils bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion und einem hydrophoben, cyclischen oder linearen Peptid, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert zwischen pH 7 - pH 8 liegt, wobei die kritische Micellenbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 . 10-7 bis 7,0 . 10-6 Mol/Liter liegt. Die offenbarten Zubereitu- ngen haben insbesondere den Vorteil, daß durch die Erhöhung der Hydrophobizität der Alkyl- bzw. Aryl-Kette bzw. Restes am N+ -Tensid sowohl die Membran-Permeabilität erhöht wird als auch der pharmazeutische Wirkstoff insbesondere lineare und cyclische Tyrocidine (A E) aktiv in das Zytosol übertreten können. Sie wirken somit auf die Trans- kriptionsebene. Außerdem haben, insbesondere lineare und cyclische Tyrocidine, antivirale Wirkungen.

  本发明公开了一种药物组合物，该组合物由胶束或囊泡组成，每种胶束或囊泡都由带有单价阴离子的阳离子表面活性剂和疏水性环状或线性肽组成，分散在 pH 值介于 pH 7 - pH 8 之间的溶剂中，其中临界胶束形成浓度（CMC）的范围为 1.0 .10-7 至 7.0 .10-6 摩尔/升。所公开的制剂有一个特别的优点，即通过增加 N+ 表面活性剂上的烷基或芳基链或残基的疏水性，既增加了膜的渗透性，又能使活性药物成分，特别是线性和环状酪氨酸（A E）主动转移到细胞质中。因此，它们在转录水平上发挥作用。此外，线性和环状二茂酪氨酸尤其具有抗病毒作用。
• Kationische Tenside enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
  申请人：MEDICE Chem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG

  公开号：EP0513878A2

  公开（公告）日：1992-11-19

  Es wird eine pharmazeutische Zubereitung offenbart, die aufgebaut ist aus einer Micelle oder einem Vesikel, jeweils bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion und einem hydrophoben, cyclischen oder linearen Peptid, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert zwischen pH 7 - pH 8 liegt, wobei die kritische Micellenbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 . 10⁻⁷ bis 7,0 . 10⁻⁵ Mol/Liter liegt. Die offenbarten Zubereitungen haben insbesondere den Vorteil, daß durch die Erhöhung der Hydrophobizität der Alkyl- bzw. Aryl-Kette bzw. Restes am N⁺-Tensid sowohl die Membran-Permeabilität erhöht wird als auch der pharmazeutische Wirkstoff insbesondere lineare und cyclische Tyrocidine (A E) aktiv in das Zytosol übertreten können. Sie wirken somit auf die Transkriptionsebene. Außerdem haben, insbesondere lineare und cyclische Tyrocidine, antivirale Wirkungen.

  本发明公开了一种药物制剂，它由胶束或囊泡组成，每种胶束或囊泡都由带有单价阴离子的阳离子表面活性剂和疏水性环状或线性肽组成，分散在 pH 值介于 pH 7 - pH 8 之间的溶剂中，其中临界胶束形成浓度（CMC）的范围为 1.0 .10-⁷ 至 7.0 .10-⁵ 摩尔/升。所公开的制剂具有一个特别的优点，即通过增加 N⁺-表面活性剂上的烷基或芳基链或残基的疏水性，既增加了膜的渗透性，又能使活性药物成分，特别是线性和环状二茂酪氨酸（A E），积极地转移到细胞质中。因此，它们在转录水平上发挥作用。此外，线性和环状二茂酪氨酸尤其具有抗病毒作用。