多索茶碱 | 69975-86-6

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 多索茶碱
• 中文别名: 多沙茶碱；7-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮；7-(1,3-二氧环戊-2-基甲基)茶碱；7-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-1,3-二甲黄嘌呤；1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮
• 英文名称: doxofylline
• 英文别名: doxophylline；1,3-dimethyl-7-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione；[7-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-]2,6-dione；Ansimar；2-(7'-theophyllinemethyl)-1,3-dioxolane；7-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione
• CAS: 69975-86-6
• 化学式: C₁₁H₁₄N₄O₄
• mdl: MFCD00865218
• 分子量: 266.257
• InChiKey: HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  144-146°C
• 沸点：
  409.46°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2896 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.545
• 拓扑面积：
  76.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

多索茶碱被认为在肝脏代谢，占总药物清除的90%。在健康受试者口服400毫克多索茶碱后，血清和尿液中检测到了β-羟基甲基茶碱。循环中的这种代谢物不具有任何显著的药理活性。

Doxofylline is thought to undergo hepatic metabolism which accounts for 90% of total drug clearance. β-hydroxymethyltheophylline was detected in the serum and urine after oral administration of 400 mg given in healthy subjects. The circulating metabolite was devoid of any significant pharmacological activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

在pH 7.4下，血浆蛋白结合率约为48%。

At pH 7.4, the fraction of plasma protein binding is about 48%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

多索茶碱在反复给药后大约4天达到稳态。在成年人慢性支气管炎患者中，口服400毫克多索茶碱，每天两次，连续5天，稳态下的峰值血浆浓度（Cmax）范围为5.78至20.76微克/毫升。达到最大浓度的时间（Tmax）为1.19 ± 0.19小时。在健康受试者中，多索茶碱的绝对生物利用度为63 ± 25%。

After repeated administrations doxofylline reaches the steady-state in about 4 days. Following oral administration of 400 mg doxofylline twice daily for 5 days in adults with chronic bronchitis, the peak plasma concentrations (Cmax) at steady state ranged from 5.78 to 20.76 mcg/mL. The time to reach maximum concentration (Tmax) was 1.19 ± 0.19 hours. The absolute bioavailability of doxofylline in healthy subjects was 63 ± 25%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

经口给药的剂量中，由于广泛的肝脏代谢，少于4%的剂量以原形从尿液中排出。

Less than 4% of an orally administered dose is excreted unchanged in the urine due to extensive hepatic metabolism.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

多索茶碱在成年人慢性支气管炎患者静脉注射100毫克后表现出短暂的分布相。由于甲基黄嘌呤会分布到所有身体部位，多索茶碱可能在母乳和胎盘中被检测到。

Doxofylline demonstrates a short distribution phase following intravenous administration of 100 mg given in adults with chronic bronchitis. As methylxanthines are distributed to all body compartments, doxofylline may be detected in breast milk and placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在口服400毫克多西环素每日两次，连续5天后，总清除率为555.2 ± 180.6 mL/min。

Following oral administration of 400 mg doxofylline twice daily for 5 days, the total clearance was 555.2 ± 180.6 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  29399990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 危险性防范说明：
  P301 + P312 + P330
• 储存条件：
  室温

SDS

多索茶碱 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： Doxofylline
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽有害。
防范说明
[预防] 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 多索茶碱
百分比： >98.0%(LC)(T)
CAS编码： 69975-86-6
俗名： 7-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)theophylline , 7-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1,3-
dimethyl-1H-purine-2,6-dione , 7-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1,3-
dimethylxaNThine
分子式： C11H14N4O4
多索茶碱 修改号码：5

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 144°C
多索茶碱 修改号码：5

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模块 9. 理化特性
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-rat LD50:965 mg/kg
ipr-rat LD50:426 mg/kg
ivn-rat LD50:315 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: XH5135000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明
多索茶碱 修改号码：5

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

药理作用

多索茶碱又名多索菲林，是茶碱的氧环戊基甲基衍生物。它对磷酸二酯酶有显著抑制作用，可直接作用于支气管，松弛平滑肌。与氨茶碱相比，其效果更强，并具有镇咳作用且作用时间较长、无依赖性。多索茶碱还无中枢神经系统或胃肠道不良反应，不影响心脏功能。

该药物主要用于治疗支气管哮喘及其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。口服0.4g后，血药浓度达峰时间为1.22小时。它广泛分布于各器官中，其中以肺含量最高，并以原形和代谢物的形式从尿液中排出，主要代谢产物为β-羟乙基茶碱。半衰期（t1/2）约为7.41小时。

进食可降低其峰浓度（Cmax），延缓达峰时间（tmax）。

不良反应

多索茶碱的不良反应可能包括恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期前收缩、呼吸急促、高血糖和蛋白尿。大量使用还可能导致严重的心律失常或阵发性痉挛等初期中毒症状。这些情况下应暂停用药，并由医生监测血药浓度。

部分文献报道了多索茶碱的不良反应：

1. 过敏反应：静滴后患者出现心悸、手和头部震颤，停药后次日上述症状消失。
2. 肝损害：0.3g多索茶碱+NS100ml静脉滴注7天后，患者出现食欲不振、腹胀，肝功能受损。停药并给予保肝对症治疗，7日后复查肝功能恢复正常。
3. 心律失常：静滴0.2g多索茶碱和左氧氟沙星0.5g后次日心电图显示异常，频发室性早搏及房性早搏、夜间出现室早二联律和短阵室速。停药4天后上述症状缓解，心电图恢复正常。
4. 急性尿潴留：因支气管哮喘口服多索茶碱片0.2g bid次日出现排尿困难，停药观察后上述症状逐渐缓解。

提示：该药物是甲基黄嘌呤的衍生物。体内核酸代谢中的一种重要酶——黄嘌呤氧化酶（XOD）因甲基黄嘌呤蓄积而大量释放，其持续氧化反应产生大量自由基，在缺血缺氧基础上加重了肝细胞损害。

多索茶碱和左氧氟沙星合用可能导致心电图异常。

化学性质

多索茶碱为结晶物，熔点144-145.5℃，溶于水、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯仿、二氧六环及热甲醇或热乙醇，几乎不溶于乙醚或石油醚。

急性毒性：小鼠口服LD50为841mg/kg，静脉注射为215.6mg/kg；大鼠口服LD50为1022.4mg/kg，腹腔注射为445mg/kg。

用途

多索茶碱是一种平喘镇咳药，用于治疗支气管哮喘和伴有支气管痉挛的肺部疾病。

生产方法

1. 茶碱溶于沸水，加入氢氧化钠与3-氯-1,2-丙二醇回流。蒸去水分后用乙醇重结晶得化合物（I），收率95%。
2. 化合物（I）溶于水并搅拌下加入等摩尔的HIO4·2H2O，搅拌后滤集固体，并再次以乙醇重结晶得到茶碱乙醛，收率为70%。
3. 茶碱乙醛、乙二醇和对甲苯磺酸在苯中回流脱水多索茶碱，收率亦为70%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多索茶碱 在 氘 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 55.0 ℃ 、200.0 kPa 条件下， 反应 36.0h， 以100%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  使用氢同位素交换有效地获得氘代和Tri化的Nucleobase药品和寡核苷酸。

  摘要：

  描述了一种有效的氢-同位素交换核碱基衍生物的通用方法。在温和的反应条件下，以钌纳米颗粒为催化剂，并以D 2或T 2为同位素源，该反应具有较宽的底物范围和较高的耐溶剂性。这种新颖的方法有助于在药物发现和开发中使用基本的诊断工具：具有高比活性的tri代药物和适合在LC-MS定量过程中用作内部标准品的氘代寡核苷酸。

  DOI：

  10.1002/anie.201813946
• 作为产物：
  描述：

  2-溴甲基-1,3-二氧戊烷 、 茶碱 在 四丁基溴化铵 、 sodium hydroxide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 6.3h， 以90%的产率得到多索茶碱
  参考文献：
  名称：

  一种多索茶碱的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种多索茶碱的制备方法，具体涉及式2所示的溴代乙醛缩乙二醇以及多索茶碱的合成方法，包括通过乙醛，乙二醇，溴一锅法反应制备式2的侧链溴代乙醛缩乙二醇，以及式2化合物再与茶碱进行N‑烃基化反应即可得到所述的多索茶碱。本发明的合成方法原料易得、成本低、产率高、工艺简洁、经济环保，有利于该药品的工业扩大化生产。

  公开号：

  CN105418612B

文献信息

• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。
• [EN] TARGETED DRUG DELIVERY THROUGH AFFINITY BASED LINKERS<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE D'UN MÉDICAMENT FAISANT APPEL À DES COUPLEURS FONDÉS SUR L'AFFINITÉ
  申请人：INVICTUS ONCOLOGY PVT LTD

  公开号：WO2015148126A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The current invention discloses targeted drug delivery conjugates comprising a targeting moiety linked to a drug via a molecule having an affinity for the targeting moiety. Typically, the conjugate comprises a targeting ligand and a molecule of interest, e.g., a therapeutic agent. The targeting ligand and the molecule of interest are linked to each other via an affinity ligand. The affinity ligand is further covalently or non-covalently linked to a drug or therapeutic agent. The drug can be modified to make it more soluble and so that it cleaves from the linking molecule at the target site.

  当前的发明揭示了包括通过具有与靶向基团亲和力的分子连接到药物的靶向药物传递共轭物。通常，该共轭物包括一个靶向配体和一个感兴趣的分子，例如，一个治疗剂。靶向配体和感兴趣的分子通过一个亲和配体相互连接。该亲和配体进一步以共价或非共价方式连接到药物或治疗剂。药物可以被修改以使其更溶解，并使其在靶点处从连接分子中解离。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。
• Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
  申请人：Ando Koji

  公开号：US20050277671A1

  公开（公告）日：2005-12-15

  This invention relates to compounds of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and m are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 receptor activity such as, but not limited to, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageral disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders such as cardiac failure and heart arrhythmia, diabetes and apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 其中R1、R2、R3、A和m如本文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT4受体活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病如心力衰竭和心律失常、糖尿病和呼吸暂停综合征。
• NOVEL INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE
  申请人：Buchholz Mirko

  公开号：US20080267911A1

  公开（公告）日：2008-10-30

  Compounds of formula (I), combinations and uses thereof for disease therapy, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof, including all tautomers and stereoisomers thereof wherein: R 1 represents and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y and Z are as defined throughout the description and the claims.

  式(I)的化合物，其组合物及用途用于疾病治疗，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或多晶形式，包括其所有互变异构体和立体异构体，其中： R1代表，而R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y和Z如描述和权利要求中所定义。