奥布替尼 | 1655504-04-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 奥布替尼
• 英文名称: orelabrutinib
• 英文别名: 6-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide；Orelabrutinib；2-(4-phenoxyphenyl)-6-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide
• CAS: 1655504-04-3
• 化学式: C₂₆H₂₅N₃O₃
• 分子量: 427.503
• InChiKey: MZPVEMOYADUARK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  646.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.213±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

背景 BTK是一种非受体酪氨酸激酶，于上世纪50年代被发现。作为B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，BTK在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。研究发现，许多B细胞疾病的发生与B细胞的异常激活相关。例如，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，这往往意味着BTK的激活。进一步研究表明，除了BCR信号通路，BTK还在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用，而B细胞和巨噬细胞是导致自身免疫性疾病发病机制的两个主要细胞类型。

奥布替尼是一种“具有明显治疗优势”的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。除了靶点选择性高、副作用少的特点外，它还采用了创新剂型——固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD），这使其在多方面展现了独特的优势。

简介 奥布替尼是1类创新药，是一种高度选择性的新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。一方面，它的靶点非常精准，副作用较轻；另一方面，由于其BTK作用持续时间较长，可达24小时，因此每日一次口服的用药方法更为方便。

作用机制 为了提高不可逆激酶抑制剂的选择性，并使其准确定位到目标靶点、减少与非靶标蛋白结合，通常会设计具有可逆激酶抑制剂母核骨架结构的不可逆激酶抑制剂。该母核骨架不仅保持了可逆激酶抑制剂的选择性和可逆结合至ATP结合域的能力，还通过优化设计引入能够进行共价反应的官能团。

生物活性 奥雷巴替尼（ICP-022）是一种有效的、口服活性的且不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。它具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
BTK

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2-(4-phenoxyphenyl)-6-(piperidin-4-yl)nicotinamide	——	C23H23N3O2	373.455

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯烟酰胺 在 盐酸 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 Pd(OH)2/C, 20% 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， -2.0~85.0 ℃ 、200.0 kPa 条件下， 反应 25.5h， 生成 奥布替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING 6- (1-ACRYLOYLPIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) NICOTINAMIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 6-(1-ACRYLOYLPIPÉRIDIN-4-YL)-2-(4-PHÉNOXYPHÉNYL) NICOTINAMIDE

  摘要：

  公开了制备6-（1-丙烯酰基哌啶-4-基）-2-（4-苯氧基苯基）烟酰胺（化合物I）的过程，可在1千克以上的大规模下进行。该过程提供了良好的产率和至少95％的终产品纯度，并提供可控和安全的反应。

  公开号：

  WO2020173407A1

文献信息

• SUBSTITUTED NICOTINIMIDE INHIBITORS OF BTK AND THEIR PREPARATION AND USE IN THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISEASE
  申请人：BEIJING SYNERCARE PHARMA TECH CO., LTD.

  公开号：US20160237075A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  Compounds of Formula I, as shown below and defined herein: and pharmaceutically acceptable salts, syntheses, intermediates, formulations, and methods of treating diseases including cancer, inflammation, and autoimmune disease mediated at least in part by Bruton's Tyrosine Kinase (BTK).

  化学式为I的化合物，如下所示，其定义如下：以及药学上可接受的盐，合成物，中间体，制剂和治疗疾病的方法，包括由布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导的癌症，炎症和自身免疫疾病。
• Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
  申请人：GUANGZHOU INNOCARE PHARMA TECH CO., LTD.

  公开号：US10301297B2

  公开（公告）日：2019-05-28

  Compounds of Formula I, as shown below and defined herein: and pharmaceutically acceptable salts, syntheses, intermediates, formulations, and methods of treating diseases including cancer, inflammation, and autoimmune disease mediated at least in part by Bruton's Tyrosine Kinase (BTK).

  如下所示并在此定义的式 I 化合物： 和药学上可接受的盐、合成物、中间体、制剂，以及治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 介导的疾病（包括癌症、炎症和自身免疫性疾病）的方法。
• Treatment of pemphigus
  申请人：Principia Biopharma Inc.

  公开号：US10485797B2

  公开（公告）日：2019-11-26

  The present disclosure provides methods of treating with a BTK inhibitor a blistering disease, in particular pemphigus vulgaris or pemphigus folliaceous in a mammal, use of a BTK inhibitor as a replacement therapy for corticosteroid therapy for diseases treatable with a corticosteroid, such as autoimmune or inflammatory disease and in particular where corticosteroids are used as first or second line therapy, and pharmaceutical formulations comprising the same.

  本公开提供了用BTK抑制剂治疗哺乳动物的大疱性疾病，特别是寻常天疱疮或花斑丘疹性天疱疮的方法，用BTK抑制剂作为皮质类固醇疗法的替代疗法治疗可使用皮质类固醇治疗的疾病，如自身免疫性或炎症性疾病，特别是在皮质类固醇被用作一线或二线疗法的情况下，以及包含BTK抑制剂的药物制剂。
• [EN] SUBSTITUTED NICOTINIMIDE INHIBITORS OF BTK AND THEIR PREPARATION AND USE IN THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISEASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE NICOTINIMIDE SUBSTITUÉS DE BTK ET LEUR PRÉPARATION ET UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER, D'INFLAMMATIONS ET DES MALADIES AUTO-IMMUNES
  申请人：X RX DISCOVERY INC

  公开号：WO2015048662A3

  公开（公告）日：2015-05-07
• TREATMENT OF PEMPHIGUS
  申请人：PRINCIPIA BIOPHARMA, INC.

  公开号：EP3233103A1

  公开（公告）日：2017-10-25