屈西多巴 | 23651-95-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 屈西多巴
• 中文别名: 屈昔多巴；(2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基丙酸；(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸
• 英文名称: droxidopa
• 英文别名: threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-serine；L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine；(2S,3R)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate
• CAS: 23651-95-8；3916-18-5
• 化学式: C₉H₁₁NO₅
• 分子量: 213.19
• InChiKey: QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N

物化性质

• 熔点：
  232-235° (dec); mp 229-232° (dec) (Ohashi)
• 比旋光度：
  D20 -39° (c = 1 in 1N aq HCl); D20 -42.0° (c = 1 in 1N aq HCl)
• 沸点：
  549.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.608±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥3mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Droxidopa is metabolized by aromatic L-amino acid decarboxylase. 的多巴被芳香族L-氨基酸脱羧酶代谢。

Droxidopa is metabolized by aromatic L-amino acid decarboxylase.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

尽管尚无报道称使用屈昔多巴的患者出现肝功能测试异常，但该药物的临床使用有限。在屈昔多巴的上市前试验中并未报告有临床明显的肝损伤事件，而且自从该药物获得批准以来，也没有发表过关于屈昔多巴导致肝毒性的报告。因此，如果屈昔多巴真的导致肝损伤，那么这种情况可能会非常罕见。

Liver test abnormalities have not been reported in patients taking droxidopa, but the agent has had limited clinical use. There were no episodes of clinically apparent liver injury reported in the preregistration trials of droxidopa, and since its approval there have been no published reports of droxidopa hepatotoxicity. Thus, liver injury from droxidopa is likely to be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服生物利用度为90%。

Oral bioavailability is 90%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Droxidopa 主要通过尿液排泄，其主要代谢物为 3-O-甲基二羟基苯基丝氨酸。

Droxidopa is mainly excreted in the urine, with the main metabolite being 3-O-methyldihydroxyphenylserine.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29225090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

生物活性

Droxidopa (L-DOPS) 是一种精神药物，作为合成的氨基酸前体，它通过转化为去甲肾上腺素和肾上腺素来发挥作用。

靶点

Target	Value
单胺能受体	去甲肾上腺素受体

体外研究

Droxidopa 是一种与去甲肾上腺素结构类似的前药，含有一个羧基基团。它可以在口服后被多巴脱羧酶转化为去甲肾上腺素，从而增加神经递质的含量，并且这种转化后的去甲肾上腺素与体内的一样有效。Droxidopa 的耐受性良好。

Droxidopa 可以通过三种方式升高血压：a) 作为交感神经活动的中央刺激器；b) 作为一种周围交感神经递质；c) 作为一种循环激素。单独使用时，它可提高直立血压，并且还可以穿过血脑屏障，在脑内转化为去甲肾上腺素和肾上腺素。

体内研究

在PVL和BDL大鼠中进行Droxidopa 的急性给药试验，结果显示其能显著并持续地升高动脉血压和肠系膜动脉血管阻力，并降低肠系膜动脉和门脉血流，但不影响门脉压力和肾血流量。经过Droxidopa 处理的大鼠，p-eNOS/eNOS 和 p-AKT/AKT 的比例下降，SMA中RhoK活性增加。

化学性质

• 从乙醇和乙醚结晶，熔点232-235℃（分解），[α]₂₀^D -39°(C=1, lmoI/L 盐酸)。
• 也从水和L-抗坏血酸结晶，熔点229～232℃（分解），[α]₂₀^D -42.0°(C=1, 1mol/L 盐酸)。
• 白色至淡褐色的结晶或结晶性粉末，无臭无味。溶于稀盐酸，难溶于水，几乎不溶于甲醇、乙醇、冰醋酸、丙酮、氯仿或乙醚。

急性毒性

大鼠和小鼠（mg/kg）：口服＞10000；狗和恒河猴（mg/kg）：口服＞5000。

用途

用于治疗Shy-Drager氏完全症、家庭性淀粉样多神经病引起的起立性低血压、失神和头晕、帕金森氏症引起的足搐搦及起立性头晕。

生产方法

DL-型的化合物(I)与手性试剂作用，再用3%盐酸处理得L-型的(I)，然后进行氢解反应得到Droxidopa。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  屈西多巴 生成 (2S,3R)-2-amino-3-(3,4-dioxocyclohexa-1,5-dien-1-yl)-3-hydroxypropanoic acid
  参考文献：
  名称：

  JEON, HEE-KYOUNG;NOHTA, HITOSHI;OHKURA, YOSUKE, ANAL. SCI., 6,(1990) N, C. 677-682

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (2S,3R)-2-amino-3-[3,4-bis(benzyloxy)phenyl]-3-hydroxypropionic acid 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以85%的产率得到屈西多巴
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF AUTONOMIC AND OTHER NEUROLOGICAL DISORDERS

  摘要：

  该发明涉及公式I的化合物或其药用可接受的盐，以及其多晶型、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包括公式I化合物的有效量的药物组合物，以及用于治疗自主神经和其他神经系统疾病的方法可以制成口服、颊下、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道给药、糖浆或注射剂形式。这些组合物可用于治疗神经源性直立性低血压（NOH），以及与多系统萎缩（MSA）、家族性淀粉样多神经病（FAP）、纯自主神经功能衰竭（PAF）和帕金森病（PD）、透析期低血压（IDH）或血液透析诱发的低血压、与纤维肌痛综合症（FMS）和慢性疲劳综合症（CFS）相关的低血压。

  公开号：

  US20150210667A1
• 作为试剂：
  描述：

  、 胆固醇 、 无水氯化钙 、 、 DOPS cholesterol 、 钙 在 屈西多巴 、 无水氯化钙 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 屈西多巴
  参考文献：
  名称：

  Archaeal polar lipid aggregates for administration to animals

  摘要：

  本发明提供了非复制组分及其传递方法，通过黏膜途径（如经鼻）给宿主提供含有药物、生物相关分子和/或抗原的组分。本发明提供了非复制疫苗组分及其传递方法，包括抗原和自主免疫佐剂载体的疫苗组分，有助于在通过黏膜途径（如经鼻）免疫后诱导宿主产生特定于抗原的黏膜和系统免疫反应。该疫苗组分包括多价阳离子与多个球形古菌极性脂质聚集体结合的水性区，即AMVAD结构，该结构是由古菌体和抗原与多价阳离子（如Ca2+）相互作用形成的自主免疫佐剂载体，用于疫苗组分中的抗原。该组分还可以引起某些有利的免疫反应。

  公开号：

  US08758763B2

文献信息

• METHOD OF DROXIDOPA SYNTHESIS
  申请人：CHELSEA THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20130253061A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  The present application relates to a novel method of preparing L-threo-dihydroxyphenylserine (droxidopa). Specifically, the application is directed to a method of preparing droxidopa via a deprotection step that is an alternative to deprotection steps that have been previously disclosed. The new deprotection strategy is advantageous in that it avoids the need to use hydrogenolysis or hydrazine.

  本申请涉及一种制备L-左旋二羟苯丙氨酸（多索巴）的新方法。具体而言，该申请涉及一种通过去保护步骤制备多索巴的方法，该方法是一种替代先前披露的去保护步骤。新的去保护策略具有优势，因为它避免了使用氢解或联氨。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF DROXIDOPA<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LA DROXIDOPA
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2016147132A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The present invention provides a novel process for the preparation of droxidopa, a synthetic amino acid precursor of norepinephrine. The process is a stereoselective process for the preparation of droxidopa using asymmetric induction and thus avoids synthetic process involving chiral resolution. The present invention also provides novel intermediates of formula V and formula VI.

  本发明提供了一种新颖的制备多巴酚丙胺（droxidopa）的过程，多巴酚丙胺是去甲肾上腺素的合成氨基酸前体。该过程是一种立体选择性的过程，用于利用不对称诱导制备多巴酚丙胺，从而避免了涉及手性分离的合成过程。本发明还提供了式V和式VI的新颖中间体。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DIASTEREOMERICALLY AND ENANTIOMERICALLY ENRICHED OXAZOLINES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'OXAZOLINES DIASTÉRÉOISOMÉRIQUEMENT ET ÉNANTIOMÉRIQUEMENT ENRICHIES
  申请人：QUÍMICA SINTÉTICA S A

  公开号：WO2017081206A1

  公开（公告）日：2017-05-18

  The invention relates to an industrially viable and advantageous process for the preparation of (2S,3R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoic acid, having the following formula (I) generally known as Droxidopa, or of intermediates useful in the synthesis thereof.

  这项发明涉及一种在工业上可行且有利的制备过程，用于制备(2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基丙酸，通常被称为Droxidopa，或用于其合成中有用的中间体。
• [EN] METHOD OF PREPARING OPTICALLY ACTIVE SERINE DERIVATIVE<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'UN DERIVE DE SERINE OPTIQUEMENT ACTIF
  申请人：ESTECHPHARMA CO LTD

  公开号：WO2005085178A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  A method of preparing L-threo-(2S,3R)-3-(3.4-dihydroxyphenyl)serine or a salt thereof and an immediate obtained in the preparation of the serine derivative are provided. The method includes decomposing an asymmetric aldol condensate of a chiral metal complex in a polar organic solvent using an acid and hydrogenating the resulting product.

  提供了一种制备L-三氢-（2S,3R）-3-（3,4-二羟基苯基）丝氨酸或其盐以及在制备丝氨酸衍生物中获得的中间体的方法。该方法包括在极性有机溶剂中使用酸分解手性金属络合物的不对称醛缩产物，并对所得产物进行氢化。
• 一种屈昔多巴的制备方法
  申请人：暨明医药科技（苏州）有限公司

  公开号：CN106748854A

  公开（公告）日：2017-05-31

  本发明提供了一种屈昔多巴的制备方法，以3,4‑二羟基苯甲醛为原料，通过苄氯进行羟基保护得到3,4‑二苄氧基苯甲醛，3,4‑二苄氧基苯甲醛与甘氨酸在L‑苏氨酸醛缩酶/磷酸吡哆醛催化下发生不对称缩合反应并通过醋酸成盐得到L‑苏赤式‑3‑（3,4‑二苄氧基苯基）丝氨酸醋酸盐中间态，该中间态用水加热回流后得到中间体L‑苏式‑3‑（3,4‑二苄氧基苯基）丝氨酸，最后通过Pd/C将保护的苄基脱除制得屈昔多巴。本发明方法不仅缩短了反应步骤，简化了工艺，同时也使整个反应总收率明显提高，可以较大的缩减原料成本。