左旋西孟旦 | 141505-33-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗充血性心力衰竭药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 左旋西孟旦
• 中文别名: 左西孟旦；硫酸胍乙啶；6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
• 英文名称: levosimendan
• 英文别名: (R)-Simendan；((4-[(4′R)-4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl]phenyl)hydrazono)propanedinitrile；(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)phenyl]hydrazono]propanedinitrile；(-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl)hydrazono)propanedintrile；2-cyano-1-methyl-3-(4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl)guanidine；2-[[4-[(4R)-4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl]phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile
• CAS: 141505-33-1
• 化学式: C₁₄H₁₂N₆O
• 分子量: 280.289
• InChiKey: WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  216-219°C (dec.)
• 比旋光度：
  D25 -566° (tetrahydrofurane/methanol)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

完全代谢，某些活性代谢物（OR-1855和OR-1896）可能会延长药物的血流动力学效应。

Complete metabolism, with some active metabolites (OR-1855 and OR-1896) possibly extending the drug's haemodynamic effects.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

98%与血浆蛋白结合。

98% bound to plasma protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服左西孟旦的生物利用度在健康志愿者中为85 ± 6%，在患者中为84 ± 4%。

The bioavailability of oral levosimendan is 85 ± 6% in healthy volunteers and 84 ± 4% in patients.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H312,H332
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

根据提供的信息，以下是关于左西孟旦的几个重要方面：

用途与适应症

• 急性心力衰竭：左西孟旦主要用于治疗失代偿性急性心力衰竭。
• 心脏手术后和扩张性心肌病的心衰：可以用于心脏手术后的患者或患有扩张性心肌病并伴有心输出量下降的情况。

使用方法

• 首次给药剂量为6～12 μg·kg－1，静脉推注时间不超过10分钟。
• 维持剂量为0.05～0.2 mg·kg－1·min－1的持续静脉滴注。
• 根据血压调整剂量。例如，在低血压患者中可以与去甲肾上腺素联合使用。

生产方法

生产左西孟旦的过程包括以下步骤：

1. 将(±)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮溶于异丙醇，加入L-酒石酸后过滤除去消旋体。
2. 再次溶解得到的固体在二氧六环中，并通过加入亚硝酸钠和丙二腈进行化学转化，最终得到左西孟旦。

化学性质

• 熔点：210～214℃

生物学特性与安全性

• 药代动力学：左西孟旦原型的半衰期为1小时，而其活性代谢产物OR-1896的半衰期长达80小时。
• 与其他药物联合使用：可以与多巴酚丁胺或去甲肾上腺素等药物联合使用来改善血流动力学。

安全性

• 动物实验表明左西孟旦没有明显的生殖毒性，但在高剂量下可能导致胚胎成骨阻滞。
• 在心脏手术后心力衰竭的短期治疗中表现出较好的效果和安全性。

总之，左西孟旦是一种针对急性心力衰竭的有效药物，在临床应用中有其特定的应用场景。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  左旋西孟旦 在 sodium carbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 以99.63 %的产率得到levosimendan sodium
  参考文献：
  名称：

  一种无定型左西孟旦钠盐及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明属于药物制剂领域，提供了一种无定型左西孟旦钠盐及其制备方法和应用，所述无定型左西孟旦钠盐在X‑射线粉末衍射谱图中没有特征衍射峰，本发明提供的左西孟旦钠盐溶解性好，纯度在99.5％以上，稳定性好；所提供的制备方法简便，易实现产业放大，收率在95％以上，适用于工业化生产。

  公开号：

  CN117624057A
• 作为产物：
  描述：

  6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮 在 盐酸 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.17h， 生成 左旋西孟旦
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING LEVOSIMENDAN AND INTERMEDIATES FOR USE IN THE PROCESS
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE LEVOSIMENDAN ET INTERMÉDIAIRES DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE PROCÉDÉ

  摘要：

  在一种实施例中，本发明提供了一种制备(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基吡啶并嗪-3-(2H)-酮的方法，该方法包括：a)将消旋6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2H)-吡啶并嗪酮（化学式（II））与手性酒石酸衍生物反应，以获得(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2H)-吡啶并嗪酮和手性酒石酸衍生物的非对映异构盐；以及b)将非对映异构盐与碱反应，以获得(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2H)-吡啶并嗪酮。(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2H)-吡啶并嗪酮可用于制备左西咪达。

  公开号：

  WO2011007123A1

文献信息

• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• SUBSTITUTED BIPIPERIDINYL DERIVATIVES
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US20160318866A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The invention relates to novel substituted bipiperidinyl derivatives, to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prevention of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disorders, peripheral and cardiac vascular disorders, thromboembolic disorders and ischaemias, peripheral circulatory disturbances, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disturbances, intermittent claudication, and peripheral and autonomous neuropathies.

  该发明涉及新型取代的双哌啶衍生物，涉及它们的制备方法，涉及它们用于治疗和/或预防疾病以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防糖尿病微血管病变、四肢糖尿病溃疡，特别是促进糖尿病足溃疡愈合、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状微血管心脏疾病、外周和心脏血管疾病、血栓栓塞疾病和缺血、外周循环障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行以及外周和自主神经病变的治疗和/或预防。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• SUBSTITUTED 4-ARYL-1,4-DIHYDRO-1,6-NAPHTHYRIDINES AND USE THEREOF
  申请人：Figueroa Perez Santiago

  公开号：US20100305052A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present application relates to novel substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridines, a process for their preparation, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially cardiovascular disorders.

  本申请涉及新型取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶类化合物，其制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制造用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR CANCER PATIENT STRATIFICATION AND CANCER TREATMENT<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LA STRATIFICATION DE PATIENTS CANCÉREUX ET LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2017134231A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  The present invention features improved Compounds, especially (I) methods of identifying patients having Cancer using biomarkers (e.g., PDE3A, SLFN12 and/or CREB3Ll) that correlate with drug sensitivity and consequently treating a stratified patient population with an agent of the invention (e.g., Compounds 1-6 disclosed herein).

  本发明的特点是改进的化合物，特别是（I）利用与药物敏感性相关的生物标志物（例如PDE3A、SLFN12和/或CREB3Ll）来识别患有癌症的患者的方法，并因此使用本发明的药剂（例如本文披露的化合物1-6）治疗分层患者人群。